Летроза 2,5 мг №30 таблетки

Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат. Летрозол надає антиестрогенної дії, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом высокоспецифичного конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450. Блокує синтез естрогенів як периферичної, так і в пухлинній тканинах. У жінок в постменопаузальному періоді естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює що синтезуються у надниркових залозах андрогени (у першу чергу, андростендіон і тестостерон) у естрон і естрадіол.

Щоденний прийом летрозола у добовій дозі 0.1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкового вмісту. Супресія синтезу естрогенів підтримується впродовж всього періоду лікування.

При застосуванні летрозола в діапазоні доз від 0.1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирниках не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів не потрібно.

Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. На тлі прийому летрозола змін вмісту ЛГ і ФСГ у плазмі крові, зміни функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів відзначено не було.

На тлі лікування летрозолом слабо підвищується частота остеопорозу (6.9% порівняно з 5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримували летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку.

Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживаність без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин.

Подовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірне перевагу по виживаності без ознак захворювання в групі летрозола зазначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.

На початок
Фармакокінетика
Всмоктування

Летрозол швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Прийом їжі незначно знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозола в крові (ТСмах) становить 1 годину при прийомі летрозола натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Cmax) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7±18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, однак ступінь всмоктування летрозола (при оцінці за площею під кривою “концентрація-час” (AUC)) не змінюється.

Невеликі зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Зв'язок летрозола з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозола в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Уявний об'єм розподілу у рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг Рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено.

Летрозол значною мірою зазнає метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому P450 з утворенням фармакологічно неактивного карбинолового з'єднання.

Виведення

Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою - через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (T1/2) становить 48 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетичні параметри летрозола не залежать від віку пацієнта.

При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються.

При помірно вираженому порушенні функції печінки (Child-Pugh B) середні величини AUC хоча і вище на 37%, але залишаються в межах того діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (Child-Pugh C) AUC збільшується на 95% та T1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг/добу) у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозола немає.

Передозування
Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозола.

Лікування: які-небудь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться з плазми за допомогою гемодіалізу.

Лікарська взаємодія
При одночасному призначенні летрозола з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Клінічного досвіду щодо застосування летрозола в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає.

Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів СУР2А6 і СУР2С19 (останнього - помірно). При вирішенні питання про значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, у 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не володіє здатністю істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для СУР2С19). Таким чином, клінічно значуща взаємодія з ізоферментом СУР2С19 малоймовірно. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні летрозола і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищевказаних ізоферментів і мають вузький терапевтичний індекс.

Вагітність та лактація
Під час терапії летрозолом, враховуючи потенційну можливість настання вагітності, жінкам у перименопаузном і ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.

Побічні дії
Як правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з пригніченням синтезу естрогенів.

Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто ( >10%), часто (1-10%), іноді (0.1-1%), рідко (0.01-0.1%), дуже рідко (<0.01%), включаючи окремі повідомлення.

З боку травної системи: часто — нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді - біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності печінкових ферментів.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, депресія; іноді – тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу.

З боку системи кровотворення: іноді - лейкопенія.

З боку серцево-судинної системи: іноді - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення АТ, ІХС (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко - емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт.

З боку дихальної системи: іноді – задишка, кашель.

Дерматологічні реакції: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірні висипання (включаючи еритематозну, макуло-папулезную, везикулярную висип, псоріазоподібні висипання); іноді - шкірний свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді - артрит.

З боку органів чуття: іноді - катаракта, подразнення очей, затуманення зору, порушення смакових відчуттів.

З боку сечовидільної системи: іноді - прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи: іноді - вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах.

З боку обміну речовин: часто - збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; іноді – зниження маси тіла, спрага.

Інші: дуже часто – приступообразні відчуття жару (припливи); часто - підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки; іноді - збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, болі в пухлинних вогнищах.

Показання
— ранні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок в постменопаузі, в якості ад'ювантної терапії;

— ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном у якості продовженої ад'ювантної терапії;

— поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії);

— поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Протипоказання
— ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду;

— вагітність;

— період лактації (грудного вигодовування);

— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлена);

— підвищена чутливість до летрозолу або будь-якого іншого компонента препарату.

З обережністю: немає даних про застосування летрозола у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. Перед призначенням летрозола таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком і очікуваним ефектом лікування.

Особливі вказівки
Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки, повинні перебувати під постійним наглядом.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість і запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують концентрації уваги та швидких реакцій. Тому пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.