Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з видавленим написом "LE" на одному боці і "NVR" - на іншого.
7 шт. - блістери (4) - пачки картонні. 14 шт. - блістери (2) - пачки картонні. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Синтетичний гіпохолестеринемічний препарат, є конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, яка відповідальна за перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - попередник стеринів, зокрема холестерину. Флувастатин здійснює свою основну дію в печінці.
Він являє собою в основному рацемат двох эритроэнантиомеров, один з яких має фармакологічну активність. Пригнічення біосинтезу холестерину знижує його вміст у клітинах печінки, що компенсаторно стимулює утворення рецепторів до липопротеинам низької щільності (ЛПНЩ) і тим самим збільшує захоплення циркулюючих частинок ЛПНЩ гепатоцитами. Кінцевим результатом цих механізмів є зниження рівня холестерину плазми.
Лікування пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією або змішаної дислипидемией Лесколом Форте у дозі 80 мг/добу протягом 24 тижнів призводить до достовірного зниження концентрації загального Хс на 23%, Хс-ЛПНЩ - на 34%, апо-В - на 26%, ТГ - на 19%, до підвищення концентрації Хс-ЛПВЩ - на 9%. У пацієнтів з початково низькими значеннями Хс-ЛПВЩ (≤35 мг/дл) приріст цього показника може бути вище (до 14%).
Клінічний ефект відзначається через 2 тижні, досягає максимальної виразності в межах 4 тижнів від початку лікування і зберігається при постійній терапії.
У хворих з первинної змішаної дислипидемией типу IIb за класифікацією Фредріксона при лікуванні Лесколом в дозі 80 мг/добу відбувається зниження концентрациия ТГ в плазмі на 25% (при вихідному значенні від 200 до 400 мг/дл).
У пацієнтів, які страждають на ІХС із супутньою гіперхолестеринемією (Хс-ЛПНЩ 115-190 мг/дл), застосування флувастатина в дозі 40 мг/добу протягом 2.5 років викликало достовірне уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу (за даними ангіографічного дослідження).
Застосування флувастатина у пацієнтів з ІХС при різних концентраціях загального Хс достовірно призводить до зниження ризику розвитку першого серйозного серцево-судинного події (раптова серцева смерть, перенесений інфаркт міокарда, необхідність реваскуляризації та коронарного шунтування) протягом 4 років. Цей позитивний ефект особливо виражений у пацієнтів з цукровим діабетом і множинним ураженням коронарних артерій. Терапія Лесколом Форте знижує на 31% ризик розвитку інфаркту міокарда та/або раптової кардіальної смерті.
Показано зниження концентрації загального Хс в середньому на 30.5 %, Хс-ЛПНЩ - на 23.6%, ТГ - на 5.2 % і підвищення Хс-ЛПВЩ - на 5 % при застосуванні флувастатина протягом двох років у дітей і підлітків старше 9 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією при:
— вихідної концентрації Хс-ЛПНЩ > 190 мг/дл (4.9 ммоль/л);
— вихідної концентрації Хс-ЛПНЩ > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л) і наявності одного або більше факторів ризику (рання ІХС у родичів, куріння, підвищений АТ, підтверджений рівень Хс-ЛПВЩ нижче 35 мг/дл, цукровий діабет);
— вихідної концентрації Хс-ЛПНЩ > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л), ТГ < 600 мг/дл та в установленому дефекті (на рівні ДНК) рецепторів до Хс-ЛПНЩ.
Застосування флувастатина у дітей і підлітків старше 9 років не призводить до порушення росту, розвитку і статевого дозрівання.
Флувастатин не використовувався для лікування дітей і підлітків молодше 9 років.
Представлені фармакодинамічні особливості флувастатина, одержані в результаті клінічних досліджень, не можуть бути використані для оцінки можливих наслідків раннього початку терапії статинами у дітей. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування
При прийомі внутрішньо у вигляді розчину флувастатин всмоктується швидко і повністю (98%).
Після прийому внутрішньо таблеток пролонгованої дії, вкритих оболонкою (Лескол Форте) всмоктування флувастатина відбувається на 60% повільніше в порівнянні з звичайними лікарськими формами (капсули), при цьому середній час утримання флувастатина в плазмі зростає приблизно на 4 год Після прийому їжі швидкість всмоктування флувастатина дещо знижувалася. Біодоступність препарату становить 24%.
Розподіл
Здається Vd дорівнює 330 к. Понад 98% циркулюючого флувастатина пов'язано з білками плазми, причому ступінь зв'язування не залежить від концентрації самого флувастатина, ні від наявності в плазмі варфарину, саліцилової кислоти або глибурида.
Метаболізм
Флувастатин метаболізується в основному в печінці. Основні компоненти, що циркулюють у крові, - флувастатин і фармакологічно неактивний метаболіт - N-дезизо-пропіл-пропіонова кислота. Гидроксилированные метаболіти мають фармакологічну активність, проте в системний кровотік вони не надходять.
Шляхи біотрансформації флувастатина не пов'язані з цитохромом Р450, тому метаболізм флувастатина практично не змінюється під дією препаратів, що впливають на цитохром Р450. Флувастатин інгібує тільки ізофермент CYP2C9.
Виведення
Виводиться в основному з калом (93%) та близько 6% з сечею, причому на частку незміненого флувастатина припадає менше 2%. Розрахункова величина плазмового кліренсу флувастатина у людини становить 1.8±0.8 л/хв. Після одноразового прийому Лескола Форте 80 мг натщесерце T1/2 флувастатина становив 7.0±3.8 ч. Значення рівноважних концентрацій свідчать про відсутність кумуляції флувастатина після його призначення в дозі 80 мг/добу.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
При призначенні флувастатина під час вечері або через 4 год після вечері значущих відмінностей у величині AUC виявлено не було.
Концентрації флувастатина в плазмі крові не залежать від віку та статі хворого. Проте відзначено наявність більш вираженого ефекту від застосування Лескола Форте у жінок і пацієнтів літнього віку.
Існує ймовірність кумуляції препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю. ДОЗУВАННЯ Препарат приймають 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі. Таблетки слід проковтувати цілком, запиваючи склянкою води.
Оскільки максимальне гіполіпідемічна дія препарату розвивається через 4 тижні терапії, перший перегляд дози препарату проводять в залежності від досягнутого ефекту не раніше ніж через 4 тижні. Терапевтичний ефект Лескола Форте зберігається при його тривалому застосуванні.
Перед початком лікування Лесколом Форте пацієнта слід перевести на стандартну гіпохолестеринову дієту. Дієту необхідно дотримуватися і під час всього періоду лікування.
Початкова рекомендована доза становить 80 мг (1 таб. Лескола Форте) 1 раз/добу. У легких випадках захворювання може бути достатньою доза 20 мг (1 капс. Лескола 20 мг). Початкову дозу слід підбирати індивідуально, з урахуванням вихідного рівня Хс/ЛПНЩ і поставленої мети терапії.
Для пацієнтів з ІХС після ангионеопластической операції рекомендована початкова доза становить 80 мг/добу.
Лескол Форте ефективний при застосуванні в якості монотерапії. Є дані, що підтверджують ефективність та безпеку флувастатина при спільному застосуванні з нікотиновою кислотою, холестираміном або фібратами.
Дітям і підліткам старше 9 років протягом 6 місяців до початку терапії Лесколом Форте і під час усього періоду лікування слід дотримуватися стандартної гипохолестериновой дієти.
Рекомендована початкова доза становить 80 мг (1 таблетка Лескола Форте) 1 раз/добу. У легких випадках захворювання може бути достатньою доза 20 мг (1 капсула Лескола 20 мг). Початкові дози повинні бути підібрані індивідуально у відповідності з базовим рівнем Хс-ЛПНЩ і цілей лікування.
Застосування флувастатина одночасно з нікотиновою кислотою, холестираміном або фібратами у дітей і підлітків не вивчалося.
Оскільки флувастатин виводиться в основному печінкою і лише менше 6%, що надійшла в організм дози екскретується з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок будь-якого ступеня тяжкості немає необхідності проводити корекцію дози препарату.
Протипоказано застосування Лескола Форте при активному захворюванні печінки або стійке підвищення концентрації сироваткових трансаміназ неясної етіології.
Ефективність і добра переносимість флувастатина була продемонстрована для пацієнтів як старше 65 років, так і молодше цього віку. У віковій групі старше 65 років відповідна реакція на лікування була більш вираженою, при цьому будь-яких даних, що свідчать про найгіршою переносимості, отримано не було. Таким чином, немає необхідності зміни дози Лескола Форте з урахуванням віку. ПЕРЕДОЗУВАННЯ У плацебоконтрольованих дослідженнях у 40 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які отримували Лескол форте у дозі 320 мг/добу протягом 2 тижнів, відзначалася добра переносимість.
При випадковому передозуванні препарату показано симптоматичне лікування та проведення всіх необхідних заходів, що забезпечують підтримання життєво важливих функцій організму. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Вплив різних лікарських засобів на флувастатин
При одночасному призначенні флувастатина з безафибратом, гемфіброзилом, ципрофибратом або нікотиновою кислотою будь-яких клінічно значущих змін біодоступності цих препаратів не зазначено. Однак оскільки при одночасному застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з вищезгаданими лікарськими засобами відзначалося підвищення ризику міопатії, застосовувати такі комбінації слід з обережністю.
Одночасне призначення флувастатина і таких потужних інгібіторів CYP3A4, як ітраконазол і еритроміцин, має дуже незначний вплив на біодоступність флувастатина. Оскільки CYP3A4 не відіграє скільки-небудь істотної ролі в метаболізмі флувастатина, можна очікувати, що інші інгібітори цього ізоферменту (кетоконазол, циклоспорин) не будуть впливати на біодоступність флувастатина.
Оскільки флувастатин не взаємодіє з речовинами, які є субстратами для ізоферменту CYP3A4, не очікується його взаємодії з грейпфрутовим соком.
Призначення флувастатина здоровим добровольцям, які попередньо отримували флуконазол (інгібітор CYP2C9), призводило до підвищення AUC та Cmax флувастатина в плазмі на 84% і 44% відповідно. Хоча не було отримано будь-яких клінічних підтверджень зміни профілю безпеки флувастатина у пацієнтів, які отримували попереднє 4-денне лікування флуконазолом, слід дотримуватися обережності при застосуванні флувастатина спільно з флуконазолом.
Незважаючи на можливу конкуренцію між флувастатином і субстратами ізоферменту CYP2C9, такими як диклофенак, фенітоїн, толбутамід і варфарин, за даними клінічних досліджень лікарська взаємодія малоймовірно.
У клінічних дослідженнях у хворих з пересадженою ниркою, які отримували стабільні підтримуючі дози циклоспорину, не було відмічено клінічно значущого підвищення біодоступності флувастатина, що призначається в добовій дозі до 40 мг. В іншому дослідженні при призначенні Лескола Форте у дозі 80 мг хворим з пересадженою ниркою, отримували стабільні підтримуючі дози циклоспорину, відзначалося збільшення AUC і Cmax флувастатина в 2 рази, порівняно з показниками здорових добровольців. Незважаючи на те, що збільшення AUC і Cmax флувастатина не були клінічно значущими, слід дотримуватися обережності при застосуванні такої комбінації.
Флувастатин слід приймати не менш ніж через 4 год після прийому колестираміну, щоб уникнути значного лікарської взаємодії з-за зв'язування препарату з смолою.
Істотних відмінностей у гіполіпідемічну дію флувастатина при призначенні з вечірнім прийомом їжі або через 4 год після нього не спостерігалося.
При призначенні флувастатина здоровим добровольцям, які отримували попередню терапію рифампіцином, було відзначено зменшення біодоступності флувастатина приблизно на 50%. Хоча в даний час немає переконливих клінічних свідчень зміни липидоснижающей активності флувастатина при його призначенні хворим, які отримують тривале лікування рифампіцином (наприклад, при туберкульозі), тим не менш для досягнення необхідного зниження рівня ліпідів може знадобитися відповідна корекція дози флувастатина.
Одночасне призначення флувастатина з циметидином, ранітидином або омепразолом збільшує біодоступність флувастатина, що не має клінічного значення. Хоча дослідження з вивчення взаємодії флувастатина з іншими препаратами цих фармакологічних груп не проводилися, проте, скільки-небудь істотний вплив цих препаратів на біодоступність флувастатина малоймовірно.
Вплив фенітоїну на фармакокінетичні параметри флувастатина досить незначно, тому змінювати дозу флувастатина не потрібно.
Не було відмічено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні флувастатина з пропранололом, дигоксином, лозартаном або амлодипіном, тому при використанні таких комбінацій не потрібне моніторування концентрації препаратів у плазмі і корекції їх дози.
Вплив флувастатина на інші лікарські засоби
При одночасному застосуванні флувастатина у дозі 80 мг (Лескол Форте) з циклоспорином зміни біодоступності останнього не відзначалося.
Зміни фармакокінетичних параметрів фенітоїну при одночасному застосуванні флувастатина відносно невеликі і клінічно незначимы, тому при використанні подібних комбінацій досить проводити загальноприйняте моніторування концентрацій фенітоїну в плазмі.
У здорових добровольців при прийомі однократної дози флувастатина і варфарину не зазначено несприятливого впливу на концентрацію варфарину в плазмі і на протромбіновий час. Однак є дуже рідкісні повідомлення про кровотечі та/або збільшення протромбінового часу, відзначалися у хворих, які перебувають на лікуванні флувастатином, при одночасному призначенні варфарину або інших похідних кумарину. Тому у пацієнтів, які перебувають на терапії варфарином або іншими похідними кумарину, рекомендується моніторувати протромбіновий час у разі початку або відміни терапії флувастатином, а також у разі зміни його дози.
У хворих на цукровий діабет типу 2 (інсуліннезалежний), які отримують лікування похідними сульфонілсечовини (глібенкламід, толбутамід), додавання до терапії флувастатина не призводить до клінічно значущих змін глікемічного профілю.
У 32 пацієнтів з інсулінонезалежний цукровий діабет, які отримували лікування глібенкламідом, на тлі одночасного застосування флувастатина у дозі 40 мг 2 рази/добу протягом 14 днів відзначалося збільшення середніх значень Cmax, AUC і T1/2 глібенкламіду приблизно на 50%, 69% та 121% відповідно. При цьому, глібенкламід в дозі від 5 мг до 20 мг зумовлював збільшення середніх значень Cmax і AUC для флувастатина на 44% і 51% відповідно. У цьому дослідженні не було відзначено змін рівнів глюкози, інсуліну та С-пептидів. Проте пацієнтам, які приймають одночасно флувастатин і глібенкламід, рекомендується відповідне спостереження при підвищенні дози флувастатина до 80 мг/добу. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину і, ймовірно, інших біологічно активних речовин - похідних холестерину, при призначенні цих препаратів вагітним жінкам вони можуть завдати шкоди плоду. Тому інгібітори ГМГ-КоА-редуктази протипоказані до застосування при вагітності, в період лактації (грудного вигодовування).
Жінкам дітородного віку в період застосування препарату слід використовувати надійні методи контрацепції. Якщо на тлі лікування препаратом цієї фармакологічної групи настає вагітність, лікування слід припинити. ПОБІЧНІ ДІЇ Наведені нижче небажані явища перераховано по частоті, починаючи з найбільш частих. Частоту зустрічальності небажаних реакцій оцінювали наступним чином: виникають "дуже часто" - ≥ 1/10, "часто" - від ≥ 1/100 < 1/10, "іноді" - ≥ 1/1000 <1/100, рідко ≥ 1/10 000 < 1/1000, "дуже рідко" - < 1/10 000, включаючи окремі повідомлення. У межах кожної групи, виділеної за частотою зустрічальності, побічні реакції розподілені в порядку зменшення їх важливості.
Серед спостережуваних побічних ефектів препарату найбільш часто відзначалися незначні симптоми з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту, безсоння і головний біль.
З боку системи кровотворення: дуже рідко - тромбоцитопенія.
З боку нервової системи: безсоння; часто - головний біль; дуже рідко - парестезії, дизестезия, гіпестезія, можливо, пов'язані з основним захворюванням.
З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - васкуліт.
З боку травної системи: часто - диспепсія, болі в животі, нудота; дуже рідко - гепатит.
Дерматологічні реакції: рідко - реакції підвищеної чутливості (висип, кропив'янка); дуже рідко - інші шкірні реакції (екзема, дерматит, бульозна екзантема), набряк обличчя, ангіоневротичний набряк
З боку кістково-м'язової системи: рідко - міалгія, м'язова слабкість, міопатія; дуже рідко - міозит, рабдоміоліз, волчаночноподобные реакції.
З боку лабораторних показників: підвищення рівнів трансаміназ до значень, більш ніж у 3 рази перевищують ВМН (1-2%), виражене підвищення рівнів КФК більш ніж 5-кратне перевищення ВМН (0.3-1%).
Профіль безпеки застосування флувастатина у дітей та підлітків із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, який оцінювався в ході двох клінічних досліджень, не відрізнявся від встановленого для дорослих. В обох клінічних дослідженнях у дітей та підлітків відзначалися нормальні процеси росту і статевого розвитку. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Список Б. Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C. Термін придатності - 2 роки. СВІДЧЕННЯ Для дорослих (старше 18 років)
— первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія (тип IIa і IIb за класифікацією Фредріксона) у поєднанні з дієтотерапією;
— коронарний атеросклероз у хворих з ІХС та первинною гіперхолестеринемією, в т. ч. незначно виражений (для сповільнення прогресування захворювання);
— вторинна профілактика основних серйозних серцево-судинних подій (раптова серцева смерть, перенесений інфаркт міокарда і коронарна реваскуляризація) у пацієнтів з ІХС після проведення черезшкірної транслюмінальної балонної ангионеопластики.
Для дітей і підлітків старше 9 років)
— гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у поєднанні з дієтотерапією. ПРОТИПОКАЗАННЯ — активні захворювання печінки або стійке підвищення концентрації сироваткових трансаміназ неясної етіології;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— підвищена чутливість до компонентів препарату. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ З обережністю слід призначати препарат при захворюваннях печінки в анамнезі або при зловживанні алкоголем, при схильності до рабдомиолизу, при спадкових м'язових захворюваннях, випадках м'язової токсичності при застосуванні інших статинів або фібратів в анамнезі.
Всім хворим рекомендується проводити оцінку функції печінки перед початком лікування, через 12 тижнів після початку терапії або підвищення дози і періодично у процесі терапії.Якщо активність АСТ або АЛТ у 3 рази перевищує ВМН і стійко зберігається на цьому рівні, лікування слід припинити. У дуже рідкісних випадках спостерігався гепатит, який, можливо, був пов'язаний з прийомом препарату і проходив після припинення лікування.
При застосуванні флувастатина описані рідкісні випадки розвитку міопатії і є окремі повідомлення про розвиток міозиту і рабдоміолізу. У хворих з дифузними міалгія, м'язовою слабкістю або хворобливістю і/або вираженим підвищенням рівня КФК слід запідозрити міопатію, міозит або рабдоміоліз. Хворим необхідно рекомендувати негайно повідомляти про незрозумілі м'язових болях, болючості або слабкості м'язів, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.
В даний момент немає доказів необхідності обов'язкового контролю концентрації КФК або інших м'язових ферментів у плазмі крові при відсутності перерахованих вище симптомів. Не слід проводити вимірювання концентрації КФК після фізичних навантажень, а також при наявності будь-яких інших факторів, що викликають підвищення концентрації КФК.
Перед початком терапії рекомендується провести вимірювання концентрації КФК перед початком терапії в наступних випадках: ниркова недостатність, гіпотиреоз, спадкові м'язові захворювання (в анамнезі, у т.ч. в сімейному), відомості в анамнезі про прояви м'язової токсичності при застосуванні статинів або фібратів, зловживання алкоголем. У літніх пацієнтів (старше 70 років) слід оцінити необхідність визначення рівня КФК при наявності інших факторів, що привертають до розвитку рабдоміолізу.
У випадках слід оцінити очікувану користь терапії і ризик виникнення небажаних явищ і ретельно спостерігати за пацієнтом. При вираженому початковому підвищенні концентрації КФК (більш ніж 5-кратне перевищення ВМН) слід провести її повторне визначення через 5-7 днів для підтвердження результату. При стійкому вираженому підвищенні концентрації КФК (> 5×ВМН) не слід починати лікування.
Під час терапії при виникненні м'язових симптомів (біль, слабкість, судоми) у пацієнтів, які отримують Лескол Форте, слід визначити концентрацію КФК. Лікування слід припинити при вираженому підвищенні концентрації КФК (> 5 х ВМН).
При сильно виражених м'язових симптомів, що викликають дискомфорт щодня, і при менш вираженому підвищенні концентрації КФК (< 5 х ВМН) слід розглянути питання про припинення терапії.
При вирішенні симптомів і нормалізації концентрації КФК відновлення лікування флувастатином або будь-яким іншим статином слід починати з мінімальної дози та під ретельним наглядом.
Було відмічено підвищення ризику розвитку міопатії при одночасному призначенні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази і таких препаратів, як імунодепресанти (зокрема, циклоспорин), фібрати, нікотинова кислота або еритроміцин. Однак, за даними клінічних досліджень, при призначенні флувастатина в комбінації з нікотиновою кислотою, фібратами або циклоспорином випадки міопатії не відзначалися. Є окремі постмаркетингові повідомлення про випадки міопатії при одночасному застосуванні флувастатина і циклоспорину. У хворих, які отримують подібну супутню терапію, Лескол Форте слід застосовувати з обережністю.
В даний час немає даних про застосування флувастатина у хворих з таким рідкісним захворюванням, як гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія.
Використання в педіатрії
Було вивчено застосування флувастатина у дітей і підлітків старше 9 років тільки з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією.
Ефективність і безпека застосування флувастатина у дітей і підлітків старше 9 років протягом періоду, який перевищує 2 роки, не встановлена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Будь-які дані про вплив флувастатина на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами відсутні. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Оскільки флувастатин виводиться в основному печінкою і лише менше 6%, що надійшла в організм дози екскретується з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок будь-якого ступеня тяжкості немає необхідності проводити корекцію дози препарату. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Протипоказання: активні захворювання печінки або стійке підвищення концентрації сироваткових трансаміназ неясної етіології УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
