ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Селективний блокатор "повільних" кальцієвих каналів з переважним впливом на судини, похідне дигідропіридину. Інгібує трансмембранний потік іонів кальцію у клітини гладкої мускулатури судин. Механізм антигіпертензивної дії лерканидипина зумовлений прямим релаксуючим дією на гладко-м'язові клітини судин, в результаті чого знижується ОПСС. Незважаючи на відносно короткий період напіввиведення з плазми крові, лерканидипин чинить пролонговану антигіпертензивну дію внаслідок високого коефіцієнта мембранного розподілу. Завдяки високій судинній селективності не чинить негативного інотропного дії. Гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією виникає рідко завдяки поступовому розвитку вазодилатації при прийомі лерканидипина. Лерканидипин являє собою рацемічну суміш ( )R - (- )-енантіомерів. Антигіпертензивний ефект лерканидипина, насамперед обумовлений S-энантиомером. Тривалість терапевтичної дії - 24 год. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування Лерканидипин повністю всмоктується після прийому внутрішньо. Cmax в плазмі крові досягається через 1.5-3 години і становить 3.3±2.09 нг/мл і 7.66±5.90 нг/мл після прийому 10 і 20 мг лерканидипина, відповідно. ( )R - (- ) S-энантиомеры лерканидипина демонструють подібний фармакокінетичний профіль: однаковий час досягнення Cmax, однаковий T1/2; значення Cmax і АUC у 1.2 рази вищий (-)S-енантіомер. Взаємоперетворення енантіомерів у дослідах in vivo не спостерігали. Абсолютна біодоступність лерканидипина при прийомі внутрішньо після їди, становить приблизно 10%, при прийомі натщесерце значення біодоступності зменшується на 1/3. При прийомі лерканидипина не пізніше 2 год після прийому жирної їжі його біодоступність збільшується у 4 рази, тому препарат Леркамен не слід приймати після їжі. При пероральному застосуванні лерканидипина його концентрація в плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Насичення пресистемного метаболізму, відбувається поступово. Таким чином, біодоступність збільшується з підвищенням дози. Розподіл Розподіл з плазми крові у тканини та органи відбувається швидко і широко. Зв'язок з білками плазми крові перевищує 98%. Метаболізм і виведення Лерканидипин метаболізується за участі ізоферменту CYP 3A4 з утворенням неактивних метаболітів. Близько 50% прийнятої дози виводиться нирками (близько 50% виводиться кишечником). Елімінація відбувається в основному шляхом біотрансформації. Середній T1/2 складає 8-10 год Кумуляції лерканидипина при повторному прийомі всередину не спостерігається. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Було показано, що фармакокінетика лерканидипина у літніх пацієнтів, пацієнтів з нирковою недостатністю (КК більше 30 мл/хв) та у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості схожа з фармакокінетикою, яка спостерігається у загальній популяції пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою нирковою та/або печінковою недостатністю через зниження концентрації білка в плазмі крові, вільна фракція лерканидипина може збільшуватися. У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, концентрації лерканидипина в плазмі крові були вищими (приблизно 70%). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня системна біодоступність лерканидипина, ймовірно, збільшується, оскільки лерканидипин метаболізується головним чином у печінці. ДОЗУВАННЯ Препарат приймають внутрішньо, не менше ніж за 15 хвилин до їжі, переважно вранці, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю води. Призначають по 10 мг 1 раз/добу. Залежно від індивідуальної переносимості препарату пацієнтом, доза може бути збільшена до 20 мг. Терапевтичну дозу підбирають поступово, т. к. максимальна антигіпертензивна дія розвивається приблизно через 2 тижні після початку прийому препарату. Малоймовірно, що ефективність препарату буде зростати з підвищенням дози понад 20 мг/добу, у той же час підвищується ризик виникнення побічних ефектів. Застосування у літніх пацієнтів Фармакокінетичний профіль і дані клінічних досліджень показують, що у пацієнтів літнього віку корекції дози препарату Леркамен не потрібно. Однак слід дотримуватися обережності на початковому етапі лікування препаратом Леркамен у даної групи пацієнтів. Застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки При застосуванні препарату Леркамен у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід дотримуватися обережності. При наявності ниркової недостатності (КК більше 30 мл/хв) або печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості, початкова доза становить 10 мг, потім з обережністю збільшують дозу до 20 мг/добу. Антигіпертензивний ефект може посилюватись у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості і може знадобитися корекція (зниження) дози. При нирковій недостатності (КК менше 30 мл/хв) і печінкової недостатності тяжкого ступеня тяжкості застосування препарату Леркамен протипоказано. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Імовірно, у разі передозування лерканидипина будуть спостерігатися симптоми, подібні з такими при передозуванні інших похідних дигідропіридину: периферична вазодилатація з вираженим зниженням АТ і рефлекторною тахікардією. Лікування симптоматичне; у разі вираженого зниження АТ, втрати свідомості показана серцево-судинна терапія, при брадикардії - в/в введення атропіну. Є дані про 3-х випадках передозування при прийомі лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг і 800 мг з метою суїциду. У разі прийому 150 мг лерканидипина алкоголь (невстановлену кількість) спостерігалась сонливість. Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля. У разі прийому 280 мг лерканидипина 5.6 мг моксонидина спостерігалися такі симптоми: кардіогенний шок, виражена ішемія міокарда, ниркова недостатність легкого ступеня. Лікування: серцеві глікозиди, діуретики (фуросемід), високі дози катехоламінів, плазмозамінники. У разі прийому 800 мг лерканидипина спостерігалися нудота і виражене зниження АТ. Лікування: прийом активованого вугілля та проносного засобу, в/в - допамін. У всіх випадках передозування всі пацієнти живі. Інформація щодо ефективності діалізу для лерканидипина відсутня. Найбільш ймовірно, що з-за високої зв'язку лерканидипина з білками плазми крові, діаліз може бути неефективним. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Лерканидипин можна одночасно застосовувати з бета-адреноблокаторами, діуретиками, інгібіторами АПФ. При одночасному застосуванні з метопрололом, біодоступність лерканидипина зменшується на 50%. Цей ефект може зустрічатися і при одночасному застосуванні з іншими бета-адреноблокаторами, тому може знадобитися корекція дози лерканидипина для досягнення терапевтичного ефекту при даній комбінації. Лерканидипин метаболізується за участі ізоферменту CYP 3A4, тому інгібітори та індуктори цього ізоферменту, при одночасному застосуванні, можуть впливати на метаболізм і виведення лерканидипина. Не рекомендується одночасне застосування лерканидипина з інгібіторами CYP 3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, еритроміцин, тролеандомицин). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину та лерканидипина, так як спостерігається збільшення концентрації обох речовин у плазмі крові. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні лерканидипина з іншими субстратами CYP 3A4 (терфенадин, астемізол, антиаритмічні препарати III класу (наприклад, аміодарон, хінідин). При одночасному застосуванні лерканидипина в дозі 20 мг з мідазоламом біодоступність лерканидипина у літніх пацієнтів може збільшуватися приблизно на 40%. Лерканидипин слід призначати з обережністю одночасно з індукторами CYP 3A4, наприклад, протисудомні засоби (фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, оскільки можливе зниження антигіпертензивної дії препарату. Необхідний регулярний контроль АТ. При одночасному застосуванні лерканидипина в дозі 20 мг у пацієнтів, які постійно приймають бета-метилдигоксин, не було відзначено фармакокінетичної взаємодії, у той час як у здорових добровольців, яких лікували дигоксином, відзначалося збільшення значення Cmax для дигоксину в середньому на 33% після прийому 20 мг лерканидипина натщесерце, при цьому AUC і нирковий кліренс змінювалися незначно. Необхідно контролювати наявність ознак інтоксикації дигоксином у пацієнтів, які одночасно приймають дигоксин лерканидипин. Одночасне застосування лерканидипина з циметидином (до 800 мг) не спричиняє значущих змін концентрації лерканидипина в плазмі крові. При високих дозах циметидину може збільшитися біодоступність і антигіпертензивну дію лерканидипина. При одночасному застосуванні лерканидипина (20 мг) і симвастатину (40 мг), значення AUC симвастатину для збільшувався на 56%, а це ж значення для його активного метаболіту - β-гідроксикислоти - на 28%. При прийомі препаратів в різний час доби (лерканидипин - вранці, симвастатин - ввечері) можна уникнути небажаної взаємодії.
При одночасному застосуванні 20 мг лерканидипина і варфарину у здорових добровольців змін фармакокінетики варфарину не спостерігалося. Одночасне застосування з флуоксетином (інгібітором CYP 2D6 та CYP 3A4) у пацієнтів літнього віку не мало клінічно значущих змін фармакокінетики лерканидипина. Можливе посилення антигіпертензивної дії при одночасному прийомі соку грейпфрута і лерканидипина. Етанол може потенціювати антигіпертензивну дію лерканидипина. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Застосування препарату Леркамен при вагітності і в період грудного вигодовування, а також у жінок дітородного віку при відсутності надійної контрацепції протипоказано. У ході доклінічних досліджень не виявлено тератогенного ефекту лерканидипина у щурів і кроликів, репродуктивна функція щурів була без змін. Через відсутність клінічного досвіду застосування лерканидипина при вагітності і в період грудного вигодовування і оскільки відомо, що інші похідні дигідропіридину надавали тератогенну дію у тварин, лерканидипин не рекомендується застосовувати при вагітності та у жінок дітородного віку, які не користуються надійними методами контрацепції. Внаслідок високої ліпофільності лерканидипина, можна припускати його проникнення у грудне молоко, тому препарат не рекомендується застосовувати в період годування груддю. ПОБІЧНІ ДІЇ Можливі побічні ефекти наведені нижче по низхідній частоті виникнення: часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), рідко (<1/1000, ≥1/10000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення. З боку нервової системи: нечасто - головний біль, запаморочення; рідко - сонливість. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, "припливи" крові до шкіри обличчя; рідко - стенокардія, біль за грудиною; дуже рідко - непритомність, у пацієнтів зі стенокардією можливе збільшення частоти, тривалості та тяжкості приступів. З боку травної системи: рідко - нудота, диспепсія, діарея, епігастральний біль, блювання. З боку шкіри та підшкірних тканин: рідко - шкірний висип. З боку кістково-м'язової системи: рідко - міалгія. З боку сечовивідної системи: рідко - поліурія. З боку імунної системи: дуже рідко - реакції підвищеної чутливості. З боку організму в цілому: часто - периферичні набряки; рідко - астенія, підвищена втомлюваність. Є повідомлення про наступні побічні дуже рідкісних (<1/10000) явища: інфаркт міокарда, гіперплазія ясен, оборотне підвищення активності печінкових трансаміназ, виражене зниження АТ, полакіурія (збільшення частоти сечовипускання), біль у грудній клітці. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — есенціальна гіпертензія I-II ступеня тяжкості. ПРОТИПОКАЗАННЯ — нелікована серцева недостатність; — нестабільна стенокардія; — обструкція судин, що виходять з лівого шлуночка серця (аортальний стеноз); — період протягом 1 місяця після перенесеного інфаркту міокарда; — тяжка печінкова недостатність; — тяжка ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв); — одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, ритонавір, тролеандомицин); — одночасне застосування з циклоспорином; — одночасний прийом з соком грейпфрута; — непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо- галактозної мальабсорбції; — вагітність; — період лактації (грудного вигодовування); — застосування у жінок дітородного віку, які не користуються надійними методами контрацепції; — дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека не вивчені); — підвищена чутливість до лерканидипину, інших похідних дигидропиридинового ряду або будь-якого компонента препарату. З обережністю слід застосовувати при нирковій (КК більше 30 мл/хв) і/або печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів літнього віку, при СССУ (без кардіостимулятора), ІХС, дисфункції лівого шлуночка. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами Оскільки на тлі терапії препаратом Леркамен можливо поява запаморочення, астенії, втоми і у поодиноких випадках сонливості в період застосування препарату пацієнтам слід з особливою обережністю керувати автотранспортом і займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують високої швидкості психомоторних реакцій. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК З обережністю слід застосовувати при нирковій недостатності (КК більше 30 мл/хв). ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ З обережністю слід застосовувати при печінковій недостатності легкого і середнього ступеня тяжкості. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ З обережністю слід застосовувати у пацієнтів літнього віку. ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Препарат протипоказаний дітям до 18 років УМОВИ ВІДПУСКУ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
