Кризотиниб є селективним низькомолекулярним інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK), у тому числі кінази анапластической лімфоми (АLК) і його онкогенних варіантів (тобто продуктів злиття ALK і окремих її мутацій). Кризотиниб також є інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, з-Меt, представників сімейства RTK. Кризотиниб в залежною від концентрації мірою інгібує активність ALK і c-Met в біохімічних тестах, а також пригнічує фосфорилювання і модулює киназозависимые фенотипом в рамках клітинних аналізів. Кризотиниб володіє потужною і селективної інгібіторною активністю і індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, що експресують продукти злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) або демонструють ампліфікацію ALK або МЕТ.
Протипухлинний ефект кризотиниба дозозависим і корелює з вираженістю фармакодинамічної інгібування фосфорилювання продуктів злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) в пухлинах in vivo.
— поширений недрібноклітинний рак легені (НМРЛ), экспрессирующий кіназу анапластической лімфоми (ALK).
Ксалкори застосовують внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Капсули слід ковтати цілком.
Перед застосуванням препарату Ксалкори у пацієнтів з НМРЛ необхідна оцінка експресії пухлиною ALK, оскільки, як було показано, відповідь на лікування досягається тільки у цих пацієнтів.
Дане дослідження повинно виконуватися в лабораторії, що має відповідний досвід. Порушення методики даного аналізу може бути причиною отримання помилкових результатів.
Рекомендована доза кризотиниба становить 250 мг 2 рази на добу. Лікування препаратом проводять довгостроково, до тих пір поки є позитивний ефект від терапії.
У разі пропуску прийому дози кризотиниба її слід прийняти одразу, як тільки пацієнт згадав про неї (якщо до моменту прийому наступної дози залишилося 6 годин або більше), або не приймати її зовсім (якщо до моменту прийому наступної дози залишилося менше 6 годин).
Не слід подвоювати наступну дозу в якості компенсації пропущеної.
Корекція дози Залежно від індивідуальної переносимості та безпеки може знадобитися тимчасова відміна препарату та/або зниження дози кризотиниба. При необхідності зниження дози її слід зменшити до 200 мг 2 рази на добу. При необхідності подальшого зниження дози, її зменшують до 250 мг 1 раз на добу.
— гіперчутливість до кризотинибу або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату;
— порушення функції печінки - підвищення активності АСТ або АЛТ більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН (більш ніж в 5 разів відносно ВМН внаслідок злоякісного новоутворення) або підвищення концентрації загального білірубіну більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН;
— порушення функції нирок тяжкого ступеня або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі;
— одночасне застосування з потужними індукторами або інгібіторами ізоферменту CYP3A, а також з субстратами ізоферменту CYP3A, що характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами");
— вагітність, період грудного вигодовування;
— дитячий вік до 18 років (недостатньо даних щодо безпеки та ефективності).
З обережністю Препарат Ксалкори слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі епізоди подовження інтервалу QTc, схильних до даного стану (пацієнти із застійною серцевою недостатністю, брадикардією, порушеннями електролітного балансу) або отримують лікарські засоби, які подовжують інтервал QT (див. розділ "Особливі вказівки"), а також при порушенні функції печінки. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Ксалкори в комбінації з препаратами, переважно мстаболизирующимися ізоферментом CYP3A (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Є повідомлення про розвиток лікарсько-індукованої гепатотоксичності з летальним наслідком у пацієнтів, які приймають кризотиниб. За даними клінічних досліджень частота даного ускладнення становить менше 1 %. Характерні наступні симптоми: слабкість, стомлюваність, анорексія, нудота, блювання, болі в животі, жовтяниця, потемніння сечі, генералізований свербіж, геморагічний діатез, особливо в поєднанні з лихоманкою і висипом).
На тлі терапії кризотинибом відзначалися випадки розвитку важких, життєзагрожуючих або фатальних ИЗЛ або пневмоніту.
Даний стан розвивалося в загальному протягом 2 місяців після початку терапії. Слід проводити постійний моніторинг стану пацієнтів на предмет розвитку клінічних проявів з боку легенів. При появі порушень, які можуть свідчити про розвиток ИЗЛ або пневмоніту, необхідно проведення обстеження пацієнтів з метою виключення альтернативних причин цього стану. Після постановки діагнозу ИЗЛ або пневмоніту, пов'язаного із проведеною терапією, кризотиниб повинен бути скасований.
При появі або посиленні порушень зору, в тому числі диплопії, фотопсии, зниження чіткості зору, плаваючого помутніння склоподібного тіла слід оцінити необхідність виконання офтальмологічного обстеження. Ці порушення зазвичай з'являються протягом перших двох тижнів прийому препарату. Слід враховувати, що розвиток плаваючих помутнінь склоподібного тіла та/або фотопсии тяжкого ступеня або погіршення цих порушень може бути ознакою розриву сітківки або загрози відшарування сітківки. Випадків необхідності тимчасової або повної відміни кризотиниба або зниження його дози внаслідок розвитку порушень зору зафіксовано не було.
При розвитку побічних ефектів з боку травної системи може проводитися стандартна підтримуюча терапія протиблювотними, противодиарейными та/або проносними засобами.
На тлі терапії кризотинибом необхідний моніторинг значень функціональних проб печінки, у тому числі активності АЛТ і концентрації загального білірубіну, з періодичністю не рідше одного разу на місяць протягом перших 3 місяців терапії або частіше при наявності відповідних клінічних показань, на предмет підвищення зазначених показників до рівня 2, 3 або 4 ступеня токсичності за класифікацією СТСАЕ. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".
Під час терапії кризотинибом слід виконувати моніторинг клінічного аналізу крові (з підрахунком лейкоцитарної формули), частота якого повинна бути збільшена при розвитку відхилень від норми 3 або 4 ступеня за класифікацією СТСАЕ, підвищення температури тіла або інфекції. Моніторинг слід проводити за клінічними показаннями. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".
При застосуванні кризотиниба у пацієнтів, які мають в анамнезі епізоди подовження інтервалу QTc, схильних до даного стану або отримують лікарські засоби, які подовжують інтервал QT, слід розглянути питання про проведення періодичного моніторингу показників ЕКГ та концентрації електролітів у крові. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".
Рекомендується уникати застосування кризотиниба у пацієнтів із вродженим синдромом подовження інтервалу QT.
Є повідомлення про випадки брадикардії, зазначених в ході клінічних досліджень. Зазвичай в цих випадках брадикардія протікає безсимптомно. Повний ефект кризотиниба на частоту серцевих скорочень може не проявлятися протягом кількох тижнів після початку терапії. У зв'язку з можливим ризиком розвитку клінічних проявів брадикардії (запаморочення, запаморочення, зниження АТ) слід по можливості уникати одночасного застосування кризотиниба та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС (наприклад, бета-адреноблокаторів, недигидропиридиновых блокаторів кальцієвих каналів, таких як верапаміл та дилтіазем, клонідин, дигоксин). Рекомендується щомісячно контролювати ЧСС і ПЕКЛО. У разі розвитку безсимптомної брадикардії корекція дози препарату не потрібна. При розвитку брадикардії, що супроводжується відповідними симптомами, слід припинити терапію кризотинибом та оцінити коректність призначення супутньої терапії (див. розділ "Спосіб застосування та дози" та "Побічна дія").
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами Дослідження впливу препарату Ксалкори на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при виконанні даних видів діяльності у пацієнтів, що мають порушення зору, запаморочення або втомлюваність на тлі прийому кризотиниба.
У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини було показано, що клінічно значима лікарська взаємодія в результаті опосередкованого кризотинибом інгібування метаболізму інших лікарських засобів, які є субстратами ізоферментів СУР1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6, малоймовірно. In vitro кризотиниб є інгібітором ізоферменту CYP2B6, тому потенційно він може підвищувати плазмову концентрацію препаратів, переважно метаболизируемых ізоферментом CYP2B6.
У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що кризотиниб інгібує активність ізоферментів CYP2B6 і CYP3A у мірі, залежною від часу. Кризотиниб є субстратом ізоферменту CYP3A4/5 і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A. У дослідженнях in vitro та in vivo було показано, що кризотиниб є інгібітором ізоферменту CYP3A.
Одночасне застосування з лікарськими препаратами, які є субстратами уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФГТ)
Дослідження in vitro показали, що взаємодія між препаратами, внаслідок кризотиниб-опосередкованого інгібування метаболізму субстратів УДФГТ, малоймовірно.
Лікарські засоби, здатні підвищувати концентрацію кризотиниба в плазмі крові Комбінування кризотиниба з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A може призводити до підвищення його концентрації в плазмі крові. Тому слід уникати комбінування кризотиниба з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, в тому числі атазанавіром, кларитроміцином, индинавиром, ітраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телитромицнном, тролеандомицином і вориконазолом.
Комбінований однократний пероральний прийом кризотиниба в дозі 150 мг та кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу, призводить до збільшення системної експозиції кризотиниба. При цьому значення AUCinf і Смахвозрастают приблизно в 3,2 і 1,4 рази, відповідно, порівняно з прийомом кризотиниба в монотерапії. Тим не менш, вираженість впливу інгібіторів ізоферменту CYP3A на значення експозиції кризотиниба у рівноважному стані не визначена.
Грейпфрут або грейпфрутовий сік може підвищувати концентрацію кризотиниба в плазмі крові, тому слід уникати його вживання на тлі терапії даним препаратом. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кризотиниба з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A.
Лікарські засоби, здатні знижувати концентрацію кризотиниба в плазмі крові
Комбінування кризотиниба з потужними індукторами ізоферменту CYP3A може призводити до зниження його концентрації в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного застосування кризотиниба з потужними індукторами ізоферменту CYP3A, в тому числі карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, рифабутином, рифампіцином і препаратами звіробою продірявленого.
Одноразове застосування кризотиниба в дозі 250 мг одночасно з рифампіцином (у дозі 600 мг 1 раз на добу) призводило до зниження значень AUCinf і Cmax кризотиниба на 82 % і 69 %, відповідно, порівняно з прийомом останнього в монотерапії. Проте вираженість впливу індукторів ізоферменту CYP3A на значення експозиції кризотиниба у рівноважному стані не визначена.
Лікарські засоби, концентрації яких у плазмі крові може змінюватися при їх комбінуванні з кризотинибом
Слід дотримуватися обережності при застосуванні кризотиниба в комбінації з препаратами, що переважно метаболізуються ізоферментом CYP3A, можливо, може знадобитися зниження дози цих препаратів. Слід уникати комбінування кризотиниба з субстратами ізоферменту CYP3A, що характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, алфентанил, циклоспорин, фентаніл, хінідин, сиролимус, такролімус), а також з препаратами, застосування яких може бути пов'язано з розвитком життєзагрожуючих аритмій (пімозидом, дигидроэрготамином, ерготаміном, а також астсмизолом, цизапридом і терфенадином).
Після прийому кризотиниба в дозі 250 мг 2 рази на добу пацієнтами із злоякісними новоутвореннями протягом 28 днів, AUC мідазоламу (при його пероральному прийомі) була в 3,65 раз (90% ДІ: 2,63-5,07) вище, ніж така на тлі монотерапії мідазоламом.
Комбінування кризотиниба з препаратами, які підвищують рН шлункового соку
Розчинність кризотиниба у воді залежить від рН: при низьких (кислих) значеннях рН розчинність його зростає. Одноразовий прийом 250 мг кризотиниба після застосування 40 мг омепразолу один раз на добу протягом 5 днів призводить до підвищення загальної AUCinf кризотиниба приблизно на 10 % і відсутності зміни Cmax кризотиниба в плазмі крові; ступінь збільшення експозиції препарату клінічно незначна. Таким чином, не потребують корекції початкової дози кризотиниба при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають підвищення рН шлункового соку (такими як інгібітори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів або антациди).
Комбінування з субстратами транспортерів
Кризотиниб є інгібітором Р-глікопротеїну in vitro. Тому він може підвищувати концентрації в плазмі крові спільно прийнятих з ним лікарських засобів, які є субстратами Р-глікопротеїну.
In vitro кризотиниб є інгібітором транспортних білків OCT1 і ОСТ2. У зв'язку з цим кризотиниб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі крові препаратів, які є субстратами цих білків.
У дослідженнях in vitro кризотиниб у клінічно значимих концентраціях не ингибировал транспортні білки печінкового (ОАТР1В1 або ОАТР1ВЗ) або ниркового захоплення людини. Тому клінічно значима лікарська взаємодія в результаті опосередкованого кризотинибом пригнічення печінкового або ниркового захоплення лікарських засобів, які є субстратами цих транспортерів, малоймовірно.
In vitro в клінічно значущих концентраціях кризотиниб не є інгібітором транспортних білків жовчних солей.
Найбільш важкими небажаними реакціями були гепатотоксичність, ИЗЛ або пневмоніт і подовження інтервалу QT.
Найбільш частими небажаними реакціями (регистрировавшимися у ≥ 25 % пацієнтів) були нудота, порушення зору, блювота, діарея, запор, набряки, підвищення активності трансаміназ і стомлюваність.
Частота небажаних реакцій представлена у наступній класифікації: Дуже часті ≥ 10% Часті ≥1% і Нечасті ≥0,1% та Рідкісні ≥0,01% та Дуже рідкісні
З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія (у тому числі синусова), зниження ЧСС, подовження інтервалу QT на ЕКГ.
З боку органів чуття: дуже часті - порушення зору (диплопія, фотопсія, зниження чіткості зору, плаваючі помутніння скловидного тіла, світлобоязнь, дефекти полів зору, наявність у полі зору райдужних кіл навколо джерела світла, порушення сприйняття яскравості світла).
З боку травної системи: дуже часті - нудота, діарея, блювання, запор, порушення з боку стравоходу (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль при ковтанні, біль в області стравоходу, спазм стравоходу, виразка стравоходу, езофагіт, рефлюкс-езофагіт), біль у животі, стоматит (глоссодиния, глосит, хейліт, запалення і виразки слизової оболонки порожнини рота, орофарингеальная біль); часті - диспепсія; нечасті - печінкова недостатність.
Лабораторні показники: дуже часті - підвищення активності трансаміназ* (АЛТ, АСТ, ГГТ, "печінкових" ферментів, порушення "печінкових" функціональних тестів) порушення функції печінки; часті - підвищення активності лужної фосфатази.
З боку органів кровотворення: часті - нейтропенія (фебрильна нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів), лейкопенія, лімфопенія; нечасті тромбоцитопенія.
З боку обміну речовин: дуже часті - зниження апетиту.
З боку нервової системи: дуже часті - нейропатія (відчуття печіння, невралгія, периферична нейропатія (в тому числі, моторна, сенсорна нейропатія та мотосенсорная нейропатія), нейротоксичність, дизестезия, відчуття повзання мурашок по тілу, порушення ходи, гіпотонія, неврит, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, сенсорне розлад, моторне розлад, параліч малогомілкового нерва, полінейропатія), запаморочення, порушення балансу, постуральне запаморочення, переднепритомний стан, дисгевзія, головний біль, безсоння.
З боку дихальної системи: часті - ИЗЛ (гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоніт), інфекції верхніх дихальних шляхів (назофарингіт, риніт, фарингіт), задишка, кашель.
З боку шкірних покривів: дуже часті - висипання.
З боку сечовидільної системи: часті - множинні кісти нирок.
З боку опорно-рухового апарату: дуже часті - біль у суглобах, біль у спині, кістково-м'язові болі в грудях, м'язова слабкість, м'язова атрофія.
Інші: дуже часті - набряки (периферичні набряки, набряки обличчя, генералізовані набряки, локальні набряки, періорбітальні набряки), втомлюваність, астенія, біль у грудях, дискомфорт у грудній клітці, пропасниця.
* Підвищення активності трансаміназ зазвичай спостерігалося протягом перших двох місяців терапії. Епізоди підвищення активності трансаміназ у більшості випадків були безсимптомними і купірувався після тимчасового припинення терапії. Після відновлення прийому препарату, що зазвичай у меншій дозі, рецидиву змін не реєструвалося.
У разі передозування слід проводити стандартну підтримуючу терапію. Специфічний антидот кризотиниба не відомий.
