ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Івабрадин - препарат, уповільнює ритм серця, механізм дії якого полягає у селективному і специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла, контролюючих спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовом сайті і регулюють ЧСС.
Івабрадин має селективну вплив на синусовий вузол, не впливаючи на час проведення імпульсів по внутрипредсердным, передсердно-шлуночковим і внутрижелудочковым проводять шляхах, а також скоротливу здатність міокарда і реполяризації шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти з H каналами сітківки ока, схожими з If каналами серця, які беруть участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули.
При провокують обставин (наприклад, швидка зміна яскравості в області зорового поля) часткове інгібування Ih каналів ивабрадином викликає феномен зміни кольорового сприйняття (фотопсія). Для фотопсии характерно минуще зміна яскравості в обмеженій області зорового поля.
Основною фармакологічною особливістю ивабрадина є його здатність дозозалежного урежения ЧСС. Аналіз залежності величини урежения ЧСС від дози препарату проводився при поступовому збільшенні дози ивабрадина до 20 мг 2 рази/добу і виявив тенденцію до досягнення ефекту плато (відсутність наростання терапевтичного ефекту при подальшому збільшенні дози), що знижує ризик розвитку вираженої брадикардії (ЧСС менше 40 уд./хв).
При призначенні препарату в рекомендованих дозах ступінь урежения ЧСС залежить від її вихідної величини і становить приблизно 10-15 уд./хв у спокої і при фізичному навантаженні. В результаті зменшується робота серця і знижується потреба міокарда в кисні.
Івабрадин не впливає на внутрисердечную провідність, скоротливу здатність міокарда (не викликає негативний інотропний ефект) або процес реполяризації шлуночків серця. У клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не чинив впливу на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночковим або внутрижелудочковым проводять шляхах, а також на скориговані інтервал QT.
У дослідженнях за участю пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) 30-45%) було показано, що івабрадин не впливає на скорочувальну здатність міокарда.
Встановлено, що івабрадин у дозі 5 мг 2 рази/добу поліпшував показники навантажувальних проб вже через 3-4 тижні терапії. Ефективність була підтверджена і для дози 7.5 мг 2 рази/добу. Зокрема, додатковий ефект при збільшенні дози від 5 мг до 7.5 мг 2 рази/добу був встановлений у порівняльному дослідженні з атенололом. Час виконання фізичного навантаження збільшилася приблизно на 1 хв вже через 1 місяць застосування ивабрадина в дозі 5 мг 2 рази/добу, при цьому після додаткового 3-місячного курсу прийому ивабрадина в дозі 7.5 мг 2 рази/добу всередину відзначений подальший приріст цього показника на 25 сек. Антиангинальная та антиішемічна активність ивабрадина підтверджувалася і для пацієнтів у віці 65 років і старше. Ефективність ивабрадина при застосуванні в дозах 5 мг та 7.5 мг 2 рази/добу відзначалася в зазначених дослідженнях стосовно всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до лімітуючого нападу стенокардії, час до початку нападу стенокардії та час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), а також супроводжувалася зменшенням частоти розвитку нападів стенокардії приблизно на 70%. Застосування ивабрадина 2 рази/добу забезпечувало постійну терапевтичну ефективність протягом 24 год.
У пацієнтів, що приймали івабрадин, показана додаткова ефективність ивабрадина у відношенні всіх показників навантажувальних проб при додаванні до максимальної дози атенололу (50 мг) на спаді терапевтичної активності (через 12 год після прийому всередину).
Не показано покращення показників ефективності ивабрадина при додаванні до максимальній дозі амлодипіну на спаді терапевтичної активності (через 12 год після прийому всередину), в той час як на максимумі активності (через 3-4 год після прийому всередину) додаткова ефективність ивабрадина була доведена.
У дослідженнях клінічної ефективності препарату ефекти ивабрадина повністю зберігалися протягом 3-х і 4-х місячних періодів лікування. Під час лікування ознаки розвитку толерантності (зниження ефективності) були відсутні, а після припинення лікування синдрому "відміни" не відзначалося. Антиангінальні та антиишемические ефекти ивабрадина були пов'язані з дозозалежним урежением ЧСС, а також зі значним зменшенням робочого твору (ЧСС × систолічний АТ), причому як в спокої, так і при фізичному навантаженні. Вплив на показники АТ і ОПСС було незначним і клінічно незначущу.
Сталий уражень ЧСС було продемонстровано у пацієнтів, які приймали івабрадин як мінімум протягом 1 року. Впливу на вуглеводний обмін і ліпідний профіль при цьому не спостерігалося.
У пацієнтів з цукровим діабетом показники ефективності та безпеки ивабрадина були схожими з такими у загальній популяції пацієнтів.
Не виявлено відмінностей між групами пацієнтів, що приймали івабрадин на тлі стандартної терапії, у пацієнтів зі стабільною стенокардією і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛЖ менше 40%), 86.9% яких отримували бета-адреноблокатори, і плацебо, за сумарною частотою летальних результатів від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або посилення симптомів перебігу хронічної серцевої недостатності і в підгрупі пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд./хв.
На тлі застосування ивабрадина у пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд./хв показано зниження частоти госпіталізацій з приводу фатального та нефатального інфаркту міокарда на 36% і частоти реваскуляризації на 30%.
У пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі прийому ивабрадина відзначено зниження відносного ризику настання ускладнень (частота летальних результатів від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або посилення симптомів перебігу хронічної серцевої недостатності) на 24%. Зазначене терапевтичне перевага досягається, в першу чергу, за рахунок зниження частоти госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда на 42%.
Зниження частоти госпіталізації з приводу фатального і нефатального інфаркту міокарда у пацієнтів з ЧСС понад 70 уд./хв. ще більш значуща і досягає 73%. В цілому відзначена добра переносимість та безпечність препарату.
На тлі застосування ивабрадина у пацієнтів з ХСН II-IV функціонального класу по класифікації NYHA з ФВЛЖ менше 35% показано клінічно і статистично значуще зниження відносного ризику настання ускладнень (частоти летальних результатів від серцево-судинних захворювань і зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з посиленням симптомів перебігу ХСН) на 18%. Абсолютне зниження ризику склало 4.2%. Виражений терапевтичний ефект спостерігався через 3 місяці від початку терапії.
Зниження смертності від серцево-судинних захворювань і зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з посиленням симптомів перебігу ХСН спостерігалося незалежно від віку, статі, функціонального класу ХСН, застосування бета-адреноблокаторів, ішемічної або неішемічною етіології ХСН, наявності цукрового діабету або артеріальної гіпертензії в анамнезі.
Пацієнти з симптомами ХСН з синусовим ритмом та з ЧСС не менше 70 уд./хв отримували стандартну терапію, що включає застосування бета-адреноблокаторів (89%), інгібіторів АПФ та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II (91%), діуретиків (83%) і антагоністів альдостерону (60%).
Показано, що застосування ивабрадина протягом 1 року може запобігти один летальний результат або одну госпіталізацію у зв'язку з серцево-судинним захворюванням на кожні 26 пацієнтів, які приймають препарат. На тлі застосування ивабрадина показано поліпшення функціонального класу ХСН за класифікацією NYHA.
У пацієнтів з ЧСС 80 уд./хв відзначено зниження ЧСС в середньому на 15 уд./хв. ФАРМАКОКІНЕТИКА Івабрадин являє собою S-енантіомер з відсутністю біоконверсії за даними досліджень in vivo. Основним активним метаболітом препарату є N-десметилированное похідне ивабрадина.
Фармакокінетика ивабрадина є лінійною в діапазоні доз від 0.5 до 24 мг.
Всмоктування
Івабрадин швидко і практично повністю всмоктується в ШКТ після прийому внутрішньо. Cmax в плазмі крові досягається приблизно через 1 год після прийому всередину натщесерце. Біодоступність становить приблизно 40%, що зумовлено ефектом "першого проходження" через печінку. Прийом їжі збільшує час абсорбції приблизно на 1 год і збільшує концентрацію в плазмі крові з 20% до 30%. Для зменшення варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з прийомом їжі.
Розподіл
Зв'язок з білками плазми крові становить приблизно 70%. Vd в рівноважному стані - близько 100 л. Cmax в плазмі крові після тривалого застосування в рекомендованій дозі по 5 мг 2 рази/добу становить приблизно 22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29%). Середня Css в плазмі крові становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38%).
Метаболізм
Івабрадин значною мірою метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення з участю цитохрому Р450 3А4 (ізоферменту CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-десметилированное похідне (S 18982), частка якого становить 40% дози концентрації ивабрадина. Метаболізм активного метаболіту ивабрадина також відбувається у присутності ізоферменту CYP3A4. Івабрадин має малу спорідненість до изоферменту CYP3A4, не індукує і не пригнічує його. У зв'язку з цим, малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм чи концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. З іншого боку, одночасне застосування потужних інгібіторів або індукторів цитохрому Р450 може значно впливати на концентрацію ивабрадина в плазмі крові.
Виведення
T1/2 ивабрадина становить, в середньому, 2 год (70-75% AUC), ефективний T1/2 - 11 ч. Загальний кліренс - приблизно 400 мл/хв, нирковий - приблизно 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається з однаковою швидкістю через нирки та кишечник. Близько 4% прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Пацієнти літнього і старечого віку. Фармакокінетичні показники (AUC та Cmax) істотно не відрізняються в групах пацієнтів 65 років і старше, 75 років і старше і загальній популяції пацієнтів.
Порушення функції нирок. Вплив ниркової недостатності (КК від 15 до 60 мл/хв) на кінетику ивабрадина мінімально, оскільки лише близько 20% ивабрадина та його активного метаболіту S 18982 виводиться нирками.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC вільного ивабрадина та його активного метаболіту на 20% більше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування ивабрадина у пацієнтів з помірною (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики препарату у даної групи пацієнтів. Дані про застосування ивабрадина у хворих з тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю на даний момент відсутні.
Взаємозв'язок між фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями
Аналіз взаємозв'язку між фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями дозволив встановити, що уражень ЧСС знаходиться в прямій пропорційній залежності від збільшення концентрації ивабрадина і активного метаболіту S 18982 в плазмі крові при прийомі в дозах до 15-20 мг 2 рази/добу. При більш високих дозах препарату уповільнення серцевого ритму не має пропорційної залежності від концентрації ивабрадина в плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі концентрації ивабрадина, яких можна досягти при комбінації препарату з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, можуть призводити до вираженого уражень ЧСС, однак цей ризик нижче при комбінації з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4. ДОЗУВАННЯ Кораксан® слід приймати всередину 2 рази на добу, вранці та ввечері під час прийому їжі.
При стабільній стенокардії рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази/добу). Залежно від терапевтичного ефекту, через 3-4 тижні застосування доза препарату може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази/добу). Якщо на фоні терапії препаратом Кораксан® ЧСС у спокої урежается до значень менше 50 уд./хв, або у хворого виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (такі як запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження артеріального тиску), необхідно зменшити дозу препарату Кораксан® (наприклад, до 2.5 мг (по 1/2 таб. по 5 мг) 2 рази/добу). Якщо при зниженні дози препарату Кораксан® ЧСС залишається менше 50 уд./хв або зберігаються симптоми вираженої брадикардії, прийом препарату слід припинити.
При хронічній серцевій недостатності рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази/добу). Після двох тижнів застосування добова доза препарату Кораксан® може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази/добу), якщо ЧСС у стані спокою стабільно більше 60 уд./хв.
У разі, якщо ЧСС стабільно не більше 50 уд./хв або у випадку прояву симптомів брадикардії, таких як запаморочення, підвищена стомлюваність або артеріальна гіпотензія, доза може бути зменшена до 2,5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази/добу.
Якщо значення ЧСС знаходиться в діапазоні від 50 до 60 уд./хв, рекомендується застосовувати препарат Кораксан® у дозі 5 мг 2 рази/добу.
Якщо в процесі застосування препарату ЧСС у стані спокою стабільно менше 50 уд./хв або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми брадикардії, для пацієнтів, які отримують препарат Кораксан® у дозі 5 мг 2 рази/добу або 7.5 мг 2 рази/добу, доза препарату повинна бути знижена.
Якщо у пацієнтів, які отримують препарат Кораксан® у дозі 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази/добу або 5 мг 2 рази/добу, ЧСС у стані спокою стабільно більше 60 уд./хв, доза препарату може бути збільшена.
Якщо ЧСС не більше 50 уд./хв або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії, застосування препарату слід припинити.
У пацієнтів віком 75 років і старше рекомендована початкова доза препарату Кораксан® становить 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази/добу. Надалі можливе збільшення дози препарату.
Пацієнтам з порушенням функції нирок при КК понад 15 мл/хв рекомендована початкова доза препарату Кораксан® становить 10 мг/добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази/добу). Залежно від терапевтичного ефекту, через 3-4 тижні застосування доза препарату може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази/добу).
Через брак клінічних даних щодо застосування препарату Кораксан® у пацієнтів з КК менше 15 мл/хв, препарат слід застосовувати з обережністю.
Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) рекомендується звичайний режим дозування. Рекомендована початкова доза препарату Кораксан® становить 10 мг/добу (по 1 таб. 5 мг 2 рази/добу). Залежно від терапевтичного ефекту через 3-4 тижні застосування доза препарату може бути збільшена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 рази/добу).
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд - П'ю).
Кораксан® протипоказаний пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки застосування препарату у таких пацієнтів не вивчалася (можна очікувати істотного збільшення концентрації препарату в плазмі крові). ПЕРЕДОЗУВАННЯ Симптоми: виражена і тривала брадикардія.
Лікування: вираженої брадикардії повинно бути симптоматичним і проводитися в спеціалізованих відділеннях. У разі розвитку брадикардії у поєднанні з порушеннями показників гемодинаміки показане симптоматичне лікування з в/в введенням бета-адреноміметиків, таких як ізопреналін. При необхідності можлива постановка штучного водія ритму. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Небажані поєднання лікарських засобів
Слід уникати одночасного застосування ивабрадина і лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (антіарітміков: наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон, і не належать до антиаритміків: наприклад, пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин для в/в введення) оскільки уражень ЧСС може викликати додаткове подовження інтервалу QT. При необхідності спільного призначення цих препаратів слід ретельно контролювати показники ЕКГ.
Слід з обережністю застосовувати Кораксан® з некалийсберегающими діуретиками (тіазидні та "петльові" діуретики), оскільки гіпокаліємія може підвищити ризик розвитку аритмії. Оскільки івабрадин може викликати брадикардію, поєднання гіпокаліємії та брадикардії є сприяючим фактором для розвитку важкої форми аритмії, особливо у пацієнтів з синдромом подовження інтервалу QT, як вродженим, так і викликаним впливом яких-небудь речовин.
Івабрадин метаболізується в печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 (ізофермент CYP3A4) і є дуже слабким інгібітором цього ізоферменту. Івабрадин не робить істотного впливу на метаболізм та концентрацію у плазмі крові інших субстратів (сильних, помірних і слабких інгібіторів) цитохрому CYP3A4. У той же час, інгібітори та індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з ивабрадином і надавати клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетичні властивості. Було встановлено, що інгібітори ізоферменту CYP3A4 підвищують, а індуктори ізоферменту CYP3A4 зменшують плазмові концентрації ивабрадина. Підвищення концентрації ивабрадина в плазмі крові може збільшувати ризик розвитку вираженої брадикардії.
Одночасне застосування ивабрадина і помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 дилтіазему або верапамілу (коштів, урежающих серцевий ритм) у здорових добровольців і пацієнтів супроводжувалося збільшенням AUC ивабрадина в 2-3 рази і додатковим урежением ЧСС на 5 уд./хв. Дані комбінації, що не рекомендуються.
Протипоказані комбінації лікарських засобів
Одночасне застосування ивабрадина з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон, протипоказано. Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/добу) або джозамицин (по 1 г 2 рази/добу) підвищують середні концентрації ивабрадина в плазмі крові в 7-8 разів.
Поєднання лікарських засобів, що вимагають обережності
Застосування ивабрадина в комбінації з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, флуконазолом) можливе за умови, що ЧСС у спокої становить понад 60 уд./хв. Рекомендована початкова доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 рази/добу. Необхідний контроль ЧСС.
Індуктори ізоферменту CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн і рослинні засоби, що містять звіробій продірявлений, при сумісному застосуванні можуть призвести до зниження концентрації в крові і активності ивабрадина і вимагати підбору більш високої дози ивабрадина. При спільному застосуванні ивабрадина і препаратів, що містять звіробій продірявлений, було відзначено дворазове зменшення AUC ивабрадина. У період терапії препаратом Кораксан® слід по можливості уникати застосування препаратів і продуктів, що містять звіробій продірявлений.
Комбіноване застосування з іншими лікарськими засобами
Показано відсутність клінічно значущого впливу на фармакодинаміку і фармакокінетику ивабрадина при одночасному застосуванні таких лікарських засобів: інгібіторів протоновой помпи (омепразол, лансопразол), інгібітори ФДЭ5 (наприклад, силденафіл), інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатин), блокаторів повільних кальцієвих каналів - похідних дигидропиридинового ряду (наприклад, амлодипін, лацидипін), дигоксину і варфарину. Показано, що івабрадин не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину і на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти.
Івабрадин застосовувався в комбінації з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, бета-адреноблокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та пролонгованої дії, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними гіпоглікемічними засобами, ацетилсаліциловою кислотою та іншими антиагрегантними засобами. Застосування вищезазначених лікарських засобів не супроводжувалося зміною профілю безпеки проведеної терапії.
Інші види взаємодії, що потребують обережності при одночасному застосуванні
На тлі прийому грейпфрутового соку відзначалося підвищення концентрації ивабрадина в крові в 2 рази. У період терапії препаратом Кораксан® по можливості слід уникати вживання грейпфрутового соку. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Кораксан® протипоказаний до застосування при вагітності. Зараз є недостатня кількість даних про застосування препарату при вагітності.
У доклінічних дослідженнях ивабрадина виявлено ембріотоксичну і тератогенну дію.
Застосування препарату Кораксан® у період годування груддю протипоказане. Відсутні відомості про проникнення ивабрадина в грудне молоко. ПОБІЧНІ ДІЇ Застосування препарату вивчався у дослідженнях з участю майже 14 000 пацієнтів. Найбільш часто побічні ефекти ивабрадина носили дозозалежний характер і були пов'язані з механізмом дії препарату.
Частота побічних реакцій, які були відзначені у клінічних дослідженнях, наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); неуточненої частоти (частота не може бути підрахована за наявними даними).
З боку органів чуття: дуже часто - зміни кольорового сприйняття (фотопсія): відзначалася у 14.5% пацієнтів та описувалася як минуще зміна яскравості в обмеженій зоні візуального поля. Як правило, подібні явища провокувалися різким зміною інтенсивності освітлення в зоні зорового поля. В основному, фотопсія з'являлася у перші 2 місяці лікування з подальшим повторенням. Вираженість фотопсии, як правило, була слабкою або помірною. Поява фотопсии припинялося на тлі продовження терапії (77.5% випадків) або після її завершення. Менш ніж у 1% пацієнтів поява фотопсии стало причиною відмови від лікування; часто - нечіткість зору. Нечасто - вертиго.
З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія (у 3.3% пацієнтів, особливо у перші 2-3 міс терапії, у 0.5% пацієнтів розвинулась виражена брадикардія з ЧСС не більше 40 уд./хв), AV-блокада I ступеня, шлуночкова екстрасистолія, короткочасне підвищення артеріального тиску; нечасто - відчуття серцебиття, надшлуночкові екстрасистолія; дуже рідко - фібриляція передсердь, АV-блокада II і III ступеня, СССУ; нечасто - виражене зниження АТ, можливо, пов'язане з брадикардією.
З боку травної системи: нечасто - нудота, запор, діарея.
З боку ЦНС: часто - головний біль (особливо в перший місяць терапії), запаморочення, можливо пов'язане з брадикардією; неуточненої частоти - непритомність, можливо пов'язане з брадикардією.
З боку дихальної системи: нечасто - задишка.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - спазми м'язів.
З боку лабораторних та інструментальних показників: рідко — гіперурикемія, еозинофілія, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.
З боку шкірних покривів і підшкірно-жирової клітковини: неуточненої частоти - шкірний висип, свербіж, еритема, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.
Загальні розлади: неуточненої частоти - астенія, підвищена втомлюваність, нездужання, можливо, пов'язані з брадикардією. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці. Спеціальних умов зберігання не потребує. Термін придатності - 3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. СВІДЧЕННЯ Терапія стабільної стенокардії у пацієнтів з нормальним синусовим ритмом:
— при непереносимості або наявності протипоказань до застосування бета-адреноблокаторів;
— у комбінації з бета-адреноблокаторами при неадекватному контролі стабільної стенокардії на фоні оптимальної дози бета-адреноблокатора.
Хронічна серцева недостатність:
— для зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень (смертність від серцево-судинних захворювань і госпіталізації у зв'язку з посиленням симптомів ХСН) у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, з синусовим ритмом і ЧСС не менше 70 уд./хв. ПРОТИПОКАЗАННЯ — брадикардія (ЧСС у спокої менше 60 уд./хв (до початку лікування));
— кардіогенний шок;
— гострий інфаркт міокарда;
— тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 90 мм рт.ст. і діастолічний АТ нижче 50 мм рт.ст.);
— тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— СССУ;
— синоатріальна блокада;
— нестабільна або гостра серцева недостатність;
— наявність штучного водія ритму, що працює в режимі постійної стимуляції;
— нестабільна стенокардія;
— AV-блокада III ступеня;
— одночасне застосування з сильними інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450 3А4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон;
— вік до 18 років (ефективність і безпека застосування препарату у цій віковій групі не вивчалась);
— підвищена чутливість до ивабрадину або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
З обережністю слід призначати препарат при помірно вираженій печінковій недостатності (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю); тяжкій нирковій недостатності (КК менше 15 мл/хв); вродженому подовженні інтервалу QT; одночасно з прийомом лікарських засобів, що подовжують інтервал QT; одночасно з прийомом помірних інгібіторів та індукторів ізоферментів CYP3A4 та грейпфрутового соку; при AV-блокаді II ступеня; нещодавно перенесеному інсульті; пігментній дегенерації сітківки (retinitis pigmentosa); артеріальної гіпотензії; хронічної серцевої недостатності IV функціонального класу по класифікації NYHA; одночасно з прийомом блокаторів повільних кальцієвих каналів, урежающих ЧСС, таких як верапаміл або дилтіазем; одночасно з прийомом некалийсберегающих діуретиків. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Порушення серцевого ритму
Кораксан® неефективний для лікування або профілактики аритмій. Його ефективність знижується на тлі розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або надшлуночкової тахікардії). Препарат не рекомендується пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією) або іншими типами аритмій, пов'язаними з функцією синусового вузла.
Під час терапії слід проводити клінічне спостереження за пацієнтами на предмет виявлення фібриляції передсердь (пароксизмальної або постійної). При клінічних показаннях (наприклад, погіршення перебігу стенокардії, поява відчуття серцебиття, нерегулярність серцевого ритму) в поточний контроль слід включати ЕКГ. Ризик розвитку фібриляції передсердь може бути вище у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які приймають Кораксан®. Фібриляція передсердь частіше зустрічалась серед пацієнтів, які одночасно з ивабрадином приймали аміодарон або антиаритмічні препарати I класу.
Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю і порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) і шлуночкової диссинхронией повинні перебувати під пильним контролем.
Застосування у пацієнтів з брадикардією
Кораксан® протипоказаний, якщо до початку терапії ЧСС у спокої становить менше 60 уд./хв. Якщо на тлі терапії ЧСС у спокої урежается до значень менше 50 уд./хв, або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (такі як запаморочення, підвищена стомлюваність або артеріальна гіпотензія), необхідно зменшити дозу препарату. Якщо при зниженні дози препарату ЧСС залишається менше 50 уд./хв, або зберігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, то прийом препарату Кораксан® слід припинити.
Комбіноване застосування у складі антиангінальної терапії
Застосування препарату Кораксан® сумісно з блокаторами повільних кальцієвих каналів, що знижують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, не рекомендовано.
При комбінованому застосуванні ивабрадина з нітратами і блокаторами повільних кальцієвих каналів - похідними дигидропиридинового ряду, такими як амлодипін, зміни профілю безпеки проведеної терапії відмічено не було. Не встановлено, що одночасне застосування з блокаторами повільних кальцієвих каналів підвищує ефективність ивабрадина.
Хронічна серцева недостатність
Перед вирішенням питання про застосування препарату Кораксан® протягом серцевої недостатності повинно бути стабільним. Слід з обережністю застосовувати Кораксан® у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю IV функціонального класу по класифікації NYHA, з-за обмежених даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів.
Інсульт
Не рекомендується призначати препарат безпосередньо після перенесеного інсульту, оскільки відсутні дані щодо застосування препарату в цей період.
Функції зорового сприйняття
Кораксан® впливає на функцію сітківки ока. В даний час не було виявлено токсичного впливу ивабрадина на сітківку ока, проте вплив препарату на сітківку ока при тривалому застосуванні (понад 1 року) на сьогоднішній день невідомо. При виникненні порушень зорових функцій, не описаних в цій інструкції, необхідно розглянути питання про припинення прийому препарату Кораксан®. Пацієнтам з пігментного дегенерацією сітківки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан® слід приймати з обережністю.
Допоміжні речовини
До складу препарату входить лактоза, тому Кораксан® не рекомендується пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.
Артеріальна гіпотензія
Через недостатню кількість клінічних даних препарат слід призначати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпотензією.
Кораксан® протипоказаний при вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний АТ менше 90 мм рт.ст. і діастолічний АТ менше 50 мм рт.ст.).
Не доведено збільшення ризику розвитку вираженої брадикардії на фоні прийому препарату Кораксан® при відновленні синусового ритму під час фармакологічної кардиоверсии. Тим не менш, з-за відсутності достатньої кількості даних, при можливості відстрочити планову електричну кардіоверсію, прийом препарату Кораксан® слід припинити за 24 год до її проведення.
Застосування у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT
Кораксан® не слід призначати при природженому синдромі подовженого інтервалу QT, a також у комбінації з препаратами, що подовжують інтервал QT. При необхідності такої терапії потрібен суворий контроль ЕКГ.
Зниження ЧСС внаслідок прийому препарату Кораксан® може посилити подовження інтервалу QT, що, в свою чергу, може спровокувати розвиток важкої форми аритмії, зокрема поліморфної шлуночкової тахікардії типу "пірует".
Пацієнти з артеріальною гіпертензією, яким потрібно перехід на інший лікарський препарат для контролю АТ
У дослідженні SHIFT випадки підвищення артеріального тиску зустрічалися частіше у групі пацієнтів, які приймають Кораксан® (7.1%), порівняно з групою плацебо (6.1%). Ці випадки особливо часто зустрічалися незабаром після зміни гіпотензивної терапії; вони носили тимчасовий характер і не впливали на ефективність препарату Кораксан®. При зміні гіпотензивної терапії у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які приймають Кораксан®, потрібен моніторинг артеріального тиску через відповідні інтервали часу.
Помірна печінкова недостатність
При помірно вираженій печінковій недостатності (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) терапію препаратом Кораксан® слід проводити з обережністю.
Тяжка ниркова недостатність
При тяжкій нирковій недостатності (КК менше 15 мл/хв) терапію препаратом Кораксан® слід проводити з обережністю.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Спеціальне дослідження з оцінки впливу препарату Кораксан® на здатність до водіння автомобіля було проведено за участю здорових добровольців. За його результатами здатність керувати автомобілем не змінювалася. Однак у післяреєстраційному періоді зустрічалися випадки погіршення здатності до керування автотранспортом через симптомів, пов'язаних з порушенням зору.
Кораксан® може викликати тимчасове зміна кольорового сприйняття переважно у вигляді фотопсии. Можливе виникнення такої зміни кольорового сприйняття слід брати до уваги при керуванні автотранспортом або іншими механізмами при різкій зміні інтенсивності світла, особливо в нічний час. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК У пацієнтів з порушеннями функції нирок і КК вище 15 мл/хв рекомендується звичайний режим дозування.
Через брак клінічних даних при КК нижче 15 мл/хв препарат слід призначати з обережністю. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Не потрібно будь-якої зміни режиму дозування препарату при легкій печінковій недостатності. Слід дотримуватися обережності при помірній печінковій недостатності. При тяжкій печінковій недостатності прийом препарату протипоказаний, оскільки у даної групи пацієнтів дослідження не проводилися. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ У пацієнтів віком 75 років і старше рекомендована початкова доза препарату Кораксан® становить 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 рази/добу. Надалі можливе збільшення дози препарату. ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом лікаря.
