Клопідогрел (а точніше його активний метаболіт) необоротно зв'язується з тромбоцитарними АДФ-рецептори (рецепторами аденозиндифосфату) і селективно інгібує зв'язування АДФ з АДФ-рецепторами тромбоцитів та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, завдяки чому пригнічується АДФ-индуцируемая агрегація тромбоцитів. Клопідогрел також інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, за рахунок того, що блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ. У зв'язку з незворотністю зв'язку клопідогрелю з АДФ-рецепторами тромбоцитів, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя, а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
При щоденному прийомі клопідогрелю в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані пригнічується агрегація тромбоцитів в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів за рахунок незворотного інгібування ЦОГ-1, внаслідок цього, зменшення утворення тромбоксану А2, який є індуктором агрегації тромбоцитів та вазоконстрикції. Цей ефект зберігається протягом всього терміну життя тромбоцитів.
Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібуючого ефекту клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, в той час як клопідогрел посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів.
Обидва активні речовини здатні запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій.
ФАРМАКОКІНЕТИКА Клопідогрел
Всмоктування і розподіл
При курсовому всередину в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко абсорбується.
Після прийому внутрішньо в разовій дозі 75 мг середні значення Cmax незміненого клопідогрелю у плазмі крові досягаються приблизно через 45 хв. За даними екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею його абсорбція становить приблизно 50%.
In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (98% і 94% відповідно). Даний зв'язок є ненасичуваною аж до концентрації 100 мг/л.
Метаболізм
Клопідогрел інтенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший - через естерази і подальший гідроліз з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85% від циркулюючих метаболітів), другий - через ізоферменти системи цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелю, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелю призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелю - тиольного похідного клопідогрелю. In vitro метаболізм по цьому шляху здійснюється за участю CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний тиольный метаболіт клопідогрелю, який був виділений в дослідженнях in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи, таким чином агрегацію тромбоцитів.
Виведення
Протягом 120 год після прийому всередину людиною 14С-міченого клопідогрелю близько 50% радіоактивності виводиться з сечею та приблизно 46% - з калом. Після одноразового прийому внутрішньо у дозі 75 мг T1/2 клопідогрелю становить приблизно 6 год Після однократної дози і повторних доз T1/2 основного циркулюючого неактивного метаболіту становить 8 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика активного метаболіта клопідогрелю у окремих груп пацієнтів не вивчена.
У добровольців літнього віку (старше 75 років) при порівнянні з добровольцями молодого віку не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. Не потребують корекції дози препарату у пацієнтів похилого віку.
Фармакокінетика клопідогрелю у дітей не вивчена.
У пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК 5-15 мл/хв) після повторних прийомів клопідогрелю в дозі 75 мг/добу ініціювання АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%) порівняно з таким у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу.
У пацієнтів з тяжким ураженням печінки (класи A і B за шкалою Чайлд-П'ю) після щоденного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 10 днів інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі також було порівнянно в обох групах.
Поширеність алелей генів ізоферменту СУР2С9, які відповідають за проміжний і знижений метаболізм, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є дуже невеликі літературні дані серед представників монголоїдної раси, що не дозволяє оцінити вплив генотипування ізоферменту СУР2С19 на клінічний результат подій.
Фармакогенетика
Кілька поліморфних ізоферментів системи цитохрому Р450 беруть участь в активації клопідогрелю. Ізофермент CYP2C19 залучений в освіту як активного метаболіта, так і проміжного метаболіта - 2-оксоклопидогрела. Фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти активного метаболіту клопідогрелю, досліджені за допомогою агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються в залежності від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає за нормально функціонуючий метаболізму, тоді як алелі гена ізоферменту CYP2C19*2 та ізоферменту СУР2С19*3 є відповідальними за знижений метаболізм. Ці алелі відповідальні за зниження метаболізму приблизно у 85% серед представників європеоїдної раси і у 99% серед представників монголоїдної раси. Інші алелі, пов'язані зі зниженим метаболізмом представлені ізоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак вони рідко зустрічаються в загальній популяції. Опубліковані дані по частоті зустрічальності фенотипу і генотипу ізоферменту CYP2C19 представлені в таблиці.
Частота зустрічальності фенотипу і генотипу ізоферменту CYP2C19 у пацієнтів різних рас
Характер метаболізму ізоферментів Частота (%) Європеоїди (n=1356) Негроїди (n=966) Монголоїди (n=573) Інтенсивний метаболізм ізоферменту CYP2C19*1/*1 74 66 38 Проміжний метаболізм ізоферменту CYP2C19*1/*2 або *1/*3 26 29 50 Знижений метаболізм ізоферменту CYP2C19*2/*2 або *2/*3 або *3/*3 2 4 14 Вплив генотипу ізоферменту CYP2C19 на фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю була досліджена у 227 осіб у 7 опублікованих дослідженнях. В осіб зі зниженим метаболізмом ізоферменту CYP2C19 спостерігалося зменшення Смах і AUC активного метаболіту на 30-50% після прийому навантажувальної дози 300 мг або 600 мг та подальшої підтримуючої дози в 75 мг. Знижена активність метаболіту клопідогрелю може призвести до меншого ступеню інгібування тромбоцитів або до підвищеної реактивності. До теперішнього часу ослаблений антитромбоцитарний відповідь на прийом клопідогрелю був описаний для осіб із проміжним та зниженим метаболізмом у 21 дослідженні на 4520 суб'єктах. Відносна різниця в антитромбоцитарном відповіді між групами з різним генотипом відрізнялася за дослідженням через використання різних методів оцінки відповіді, але була більш 30%.
Зв'язок між генотипом ізоферменту CYP2C19 і результатом терапії клопидогрелом була оцінена в двох пострегистрациоинных клінічних дослідженнях (дослідження CLARITY-TIMI 28 (n=465) і TRITON-TIMI 38 (n=1477) і 5 когортних досліджень (n=6489). У CLARITY-TIMI 28 і в одному з когортних досліджень (Trenk, n=765), частота серцево-судинних подій істотно не розрізнялася залежно від генотипу. У TRITON-TIMI 38 та трьох когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пацієнти з проміжним і зниженим метаболізмом мали більшу частоту серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда, інсульт) або тромбування стента, порівняно з пацієнтами з хорошим метаболізмом. У п'ятому когортному дослідженні (Simon, n=2208), збільшення частоти серцево-судинних подій спостерігали тільки у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.
Фармакогенетическое тестування дозволяє визначити генотип з варіабельністю активності ізоферменту CYP2C19.
Можливі також генетичні варіанти інших ферментів системи Р450 з ефектами на здатність утворення активних метаболітів клопідогрелю.
Ацетилсаліцилова кислота
Всмоктування
Міститься в препараті Коплавикс ацетилсаліцилова кислота після всмоктування і надходження у системний кровотік піддається гідролізу в плазмі до саліцилової кислоти, Cmax якої в плазмі досягаються через 1-1.5 год після прийому препарату. Завдяки швидкому гідролізу ацетилсаліцилової кислоти вона практично не визначається в плазмі через 1.5-4 год після прийому внутрішньо препарату Коплавикс.
Розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв'язується з білками плазми і має невеликий Vd - 10 л. Метаболіт ацетилсаліцилової кислоти, саліцилова кислота, незалежно від своєї плазмової концентрації, дуже добре зв'язується з білками плазми. При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти знаходиться в зв'язаному стані з білками. Саліцилова кислота добре розподіляється у всі тканини і рідини організму, у т. ч. в ЦНС, грудне молоко, тканини плоду.
Метаболізм і виведення
Ацетилсаліцилова кислота при дозах від 75 до 325 мг має T1/2 0.3-0.4 ч (завдяки швидкому гідролізу в плазмі до саліцилової кислоти). Саліцилова кислота в основному піддається кон'югації в печінці з утворенням салицилмочевой кислоти, фенольного та ацильного глюкуронідів саліцилової кислоти, а також декількох інших малозначущих метаболітів. Плазмовий T1/2 саліцилової кислоти становить приблизно 2 ч. Швидкість виведення саліцилової кислоти є постійною величиною, не залежною від її концентрації в плазмі, і при високих доз ацетилсаліцилової кислоти T1/2 саліцилової кислоти становить 6 год і більше.
Метаболізм саліцилату є насиченим, його загальний кліренс при високих концентраціях саліцилової кислоти в сироватці знижується з-за обмеженої здатності печінки утворювати салицилмочевую кислоту і фенольний глюкуронід саліцилової кислоти. Після токсичних доз ацетилсаліцилової кислоти (10-20 г) можливе збільшення плазмового T1/2 саліцилату до 20 год. Виведення нирками незмінною саліцилової кислоти залежить від рН сечі. Так, при значеннях рН сечі вище 6.5, нирковий кліренс вільного саліцилату зростає з <5% до >80%. Після прийому в терапевтичних дозах у сечі виявляється приблизно 10% саліцилової кислоти, 75% салицилмочевой кислоти, 10% фенольного і 5% ацильного глюкуронідів саліцилової кислоти.
На підставі фармакокінетики та особливостей метаболізму обох активних речовин препарату Коплавикс між ними не очікується клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.
ДОЗУВАННЯ Дорослим і пацієнтам літнього віку Коплавикс призначають щодня, 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі. Прийом препарату Коплавикс починають після одноразової навантажувальної дози клопідогрелю у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.
Пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q)
Максимальний сприятливий ефект спостерігається на 3 місяця лікування. Курс лікування - до 1 року.
Пацієнти з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST
Лікування слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати не менше 4 тижнів. У пацієнтів старше 75 років лікування слід призначати без навантажувальної дози клопідогрелю.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ Дані щодо передозування препарату Коплавикс, відсутні.
Клопідогрел
Симптоми: передозування клопідогрелю може вести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч.
Лікування: при появі кровотечі потрібне проведення відповідного лікування. Антидот клопідогрелю не встановлено. Якщо потрібна швидка корекція удлинившегося часу кровотечі, рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.
Ацетилсаліцилова кислота
Помірна ступінь передозування: дзвін у вухах, відчуття зниження слуху, головний біль, вертиго.
У разі тяжкого передозування ацетилсаліцилової кислоти слід вжити наступні заходи: контроль кислотно-лужної рівноваги, в/в введення натрію гідрокарбонату (з метою форсованого ощелачіванія сечі для прискорення виведення саліцилатів), у разі необхідності можна застосувати гемодіаліз або перитонеальний діаліз.
ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Варфарин: одночасне застосування препарату Коплавикс з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотеч.
Інгібітори глікопротеїну IIb/ІІІа: застосування інгібіторів глікопротеїну IIb/ІІІа спільно з препаратом Коплавикс вимагає обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручань або інших патологічних станах).
Гепарин: за даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелю не вимагалося зміни дози гепарину та не змінювалося його антикоагулянтну дію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між препаратом Коплавикс та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч, у зв'язку з чим одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики: безпека спільного застосування клопідогрелю, фібрин-специфічних або не фібрин-специфічних тромболітичних препаратів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою. У зв'язку з недостатністю клінічних даних щодо сумісного застосування препарату Коплавикс і тромболітичних засобів при їх спільному використанні слід дотримуватись обережності.
НПЗЗ: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Тому застосування НПЗЗ, у т. ч. інгібіторів ЦОГ-2, у поєднанні з препаратом Коплавикс не рекомендується.
