СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ: кап. очей. фо.-капельн. 5 мл, № 1, № 3 Бримонидина тартрат 2 мг/мл Тимололу малеат 6,8 мг/мл
Інші інгредієнти: бензалконію хлорид, натрію гідрофосфат гептагідрат, натрію дигідрофосфат моногідрат, кислота хлористоводнева або натрію гідроксид, вода очищена. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: Фармакодинаміка. Комбиган — комбінований лікарський засіб, до складу якого входять 2 діючі речовини: бримонидин — адреноміметик, стимулюючий альфа2-адренорецептори, і тимолол — блокатор бета-адренорецепторів. Обидва активні речовини знижують високу внутрішньоочний тиск (ВГД) за рахунок спільної взаємодії, приводячи до значно більш вираженого гіпотензивного ефекту порівняно з ефективністю кожного з компонентів окремо. Бримонидин — антагоніст альфа-адренергічних рецепторів, причому він характеризується в 1000 разів більшою селективністю по відношенню до альфа2-адренорецепторами у порівнянні з альфа1-адренорецепторами. Селективність виражається у відсутності мідріазу та вазоконстрикції судин мікроциркуляторного русла. Гіпотензивна дія бримонидина забезпечується за рахунок утворення внутрішньоочної рідини і підвищення її відтоку по увеосклеральному шляху. Тимолол є неселективним блокатором бета-адренорецепторів, не має внутрішньої симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності. Тимолол знижує ВГД за рахунок зменшення утворення внутрішньоочної рідини. Точний механізм дії не встановлений, можливо, він пов'язаний з пригніченням синтезу цАМФ і викликається ендогенної стимуляцією бета-адренергічних рецепторів. Фармакокінетика. Середні значення Смах бримонидина і тимололу після призначення препарату Комбиган становили 0,0327 і 0,406 нг/мл відповідно. Бримонидин. При інстиляції 0,2% р-ра у вигляді очних крапель концентрація бримонидина в плазмі крові дуже низька. Бримонидин незначною мірою зазнає метаболізму в тканинах ока, зв'язок з білками плазми крові становить близько 29%. Т½ препарату після місцевого застосування у середньому становив приблизно 3 ч. Основна частина препарату (близько 74% дози, що абсорбується в системний кровотік) виділяється нирками у вигляді метаболітів протягом 5 днів, у незміненому вигляді препарат в сечі не виявлено. У дослідженнях in vitro на клітинах печінки тварин і людини показано, що альдегідоксидаза і цитохром Р450 значною мірою включені в процес метаболізму. Таким чином, системне виведення визначається, в першу чергу, метаболізмом препарату в печінці. Тимолол. 80% тимололу, який застосовується у вигляді очних крапель, що потрапляє в системний кровотік шляхом абсорбції через судини кон'юнктиви слизової оболонки носа та слізного шляху. Після інстиляції очних крапель стан тимололу у водянистій волозі ока досягається через 1-2 ч. Т½ тимололу в плазмі крові становить близько 7 год. Тимолол незначною мірою зв'язується з білками плазми крові. Тимолол частково піддається метаболізму в печінці, виводиться активна речовина та її метаболіти нирками. СВІДЧЕННЯ: відкритокутова глаукома. Внутрішньоочна гіпертензія (при недостатній ефективності блокаторів бета-адренорецепторів місцевого застосування). ЗАСТОСУВАННЯ: застосовують дорослим, включаючи хворих похилого віку. Місцево, по 1 краплі препарату Комбиган закапують у кон'юнктивальний мішок ураженого ока 2 рази на добу з інтервалом 12 год. Комбиган можна застосовувати разом з іншими офтальмологічними препаратами з метою зниження внутрішньоочного тиску. Якщо застосовують 2 або більше препаратів, то необхідно робити 5-хвилинну перерву між інстиляціями. Як і при застосуванні інших очних крапель, для зниження можливої системної абсорбції рекомендується короткочасне (протягом 1 хв) натискання на слізний мішок у місці проекції слізного мішка ока біля внутрішнього кута ока. ПРОТИПОКАЗАННЯ: підвищена чутливість до компонентів препарату. Підвищена реактивність дихальних шляхів, включаючи БА і випадки бронхообструкций, у тому числі в анамнезі, тяжкі хронічні обструктивні захворювання легенів. Синусова брадикардія, AV-блокада II—III ступеня без імплантованого штучного водія ритму серця, серцева недостатність, кардіогенний шок. Супутня терапія інгібіторами МАО, антидепресантами — трицикличными і тетрацикличными (міансерін). Дитячий вік. Період вагітності. Період годування груддю. ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ: найбільш частими побічними ефектами були гіперемія кон'юнктиви ока (близько 15% хворих) і відчуття печіння слизової оболонки ока (близько 11% хворих). У більшості випадків вираженість зазначених симптомів була слабкою, відміна терапії була необхідна лише в 3,4 і 0,5% випадках відповідно. Повідомлялося про наступні побічні ефекти з урахуванням частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); рідко (>1/1000, <1/100); дуже рідко (<1/10 000). З боку органа зору: дуже часто — гіперемія кон'юнктиви ока, відчуття печіння; часто — гостра жгущая або колючий біль, алергічний кон'юнктивіт, ерозія рогівки, поверхневий кератит, свербіж шкіри повік, фолікуліт кон'юнктиви, порушення зору, блефарит, епіфора, сухість слизової оболонки ока, виділення з ока, біль, подразнення слизової оболонки ока, відчуття инородого тіла; нечасто — зниження гостроти зору, набряк кон'юнктиви, фолікулярний кон'юнктивіт, алергічний блефарит, кон'юнктивіт, плаваючі преципітати в склоподібному тілі, астенопія, фотофобія, гіпертрофія папиллярних м'язів ока, болючість очей, блідість кон'юнктиви, набряк рогівки, інфільтрати рогівки, розрив склоподібного тіла. З боку психіки: часто — депресія. З боку нервової системи: часто — сонливість, головний біль; нечасто — запаморочення, синкопе. З боку серцево-судинної системи: часто — підвищення артеріального тиску; нечасто — застійна серцева недостатність, відчуття серцебиття. З боку органів дихання: часто — риніт, сухість слизової оболонки носа. З боку ШКТ: часто — сухість слизової оболонки порожнини рота; нечасто — порушення смаку. З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто — набряк повік, свербіж шкіри повік, почервоніння шкіри повік; нечасто — алергічний контактний дерматит. Інші порушення: часто — астенічні стани. Лабораторні показники: часто — підвищення активності ферментів печінки. З моменту застосування препарату Комбиган додатково повідомлялося про наступні побічні ефекти: З боку серцево-судинної системи: частота невідома — аритмія, брадикардія, тахікардія, зниження артеріального тиску. Побічні ефекти, які відзначали під час застосування одного з діючих речовин, виникнення яких не виключається під час застосування препарату Комбиган: Бримонидин З боку органів зору: іридоцикліт, міоз. З боку психіки: безсоння. З боку органів дихання: запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, задишка. З боку ШКТ: зміна смаку, диспепсія. Інші: системні алергічні реакції. Тимолол З боку органу зору: зниження чутливості рогівки, диплопія, птоз, розрив судинної оболонки (після фільтраційного хірургічного лікування), зміни рефракції (внаслідок скасування миотической терапії в деяких випадках). З боку психіки: безсоння, кошмарні сновидіння, зниження лібідо. З боку нервової системи: втрата пам'яті, збільшення вираженості симптомів міастенії gravis, парестезія, церебральна ішемія. З боку органа слуху: шум у вухах. З боку серцево-судинної системи: повна поперечна блокада серця, зупинка серця. Судинні порушення: порушення мозкового кровообігу, переміжна кульгавість, синдром Рейно, похолодение кінцівок. З боку органів дихання: бронхоспазм (переважно у хворих з бронхоспастическими захворюваннями в анамнезі), задишка, кашель, дихальна недостатність. З боку ШКТ: нудота, діарея, диспепсія. З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: алопеція, псоріазоподібні висипання або загострення псоріазу. З боку опорно-рухового апарату, сполучної та кісткової тканини: системний червоний вовчак. Інші: периферичні набряки, хвороба Пейроні, біль у грудній клітці. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ: з обережністю застосовувати при: печінкової/ниркової недостатності (застосування препарату недостатньо вивчено у цієї групи пацієнтів); депресії, церебральної або коронарної недостатності, синдромі Рейно, ортостатичної гіпотензії, облітеруючому тромбангіїті; важких серцево-судинних захворюваннях з нестабільним перебігом; цукровому діабеті, епізоди гіпоглікемії (при відсутності терапії); феохромоцитомі (без попереднього лікування); метаболічному ацидозі; одночасному застосуванні рентгеноконтрастних препаратів; в/в введення лідокаїну, блокаторів повільних кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем) у зв'язку з ризиком пригнічення AV-провідності, розвитку брадикардії, серцевої недостатності та зниження АТ; одночасному призначенні або зміні доз препаратів, які приймаються, з груп адреноміметиків (ізопреналін) та блокаторів адренорецепторів (празозин), а також інших засобів, які впливають на адренергическую передачу з-за їх можливої взаємодії з активними компонентами препарату або зміни їх терапевтичного потенціалу. Неприпустимо торкатися кінчиком флакона до будь-яких поверхонь, щоб уникнути інфікування очі і вмісту флакона. Як і всі офтальмологічні препарати, які застосовуються місцево, Комбиган може абсорбуватися системно. При появі алергічної реакції лікування препаратом Комбиган повинно бути припинено. У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, які перебувають на гемодіалізі, лікування тимололом супроводжувалося вираженим зниженням артеріального тиску. На тлі лікування препаратом групи блокаторів бета-адренорецепторів у хворих з атопічними проявами і складними анафилактическими реакціями на різні алергени в анамнезі можливе зниження або відсутність ефективності від введення епінефрину в звичайних дозах. Блокатори бета-адренорецепторів можуть також приховувати симптоми гіпертиреозу і погіршувати перебіг стенокардії Принцметала, судинних захворювань, як периферичних, так і центральних, а також артеріальної гіпотензії. Ознаки, які вказують на гіпоглікемію, а саме; тахікардія, відчуття серцебиття та підвищене потовиділення, можуть маскуватися на тлі терапії блокаторами бета-адренорецепторів. При необхідності припинити терапію препаратом Комбиган, так само як і при лікуванні серцево-судинних захворювань блокаторами бета-адренорецепторів системної дії, терапію відміняють поступово, щоб уникнути розвитку порушень ритму серця, інфаркту міокарда і раптової смерті, ризик яких підвищується при різкій відміні препаратів цієї групи. Допоміжна речовина бензалконію хлорид, який міститься в препараті Комбиган, може викликати подразнення слизової оболонки очей. Перед інстиляцією Комбигана необхідно зняти контактні лінзи, знову їх можна одягнути через 15 хв. Після закінчення терміну придатності після першого розкриття флакона (28 діб) флакон-крапельницю рекомендується викинути, навіть якщо в ній міститься залишкова кількість препарату. Це необхідно для того, щоб запобігти небезпека інфікування. На картонній упаковці рекомендується записувати дату розкриття флакона. Застосування у період вагітності або годування груддю. Контрольованих досліджень з вивченням застосування препарату Комбиган у вагітних не проводили. Тому застосування препарату у період вагітності протипоказане. Бримонидин і тимолол виділяються в грудне молоко. Застосування препарату Комбиган в період годування груддю протипоказане. Діти. Безпека та ефективність препарату Комбиган у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Комбиган впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Можливо короткочасне порушення зору (нечіткість), розвиток випадків слабкості і сонливості. У разі виникнення зазначених симптомів слід утриматися від виконання небезпечних видів діяльності. ВЗАЄМОДІЇ: спеціальних досліджень з вивчення терапевтичного взаємодії препарату Комбиган не проводили. Однак необхідно враховувати можливість посилення ефекту лікарських засобів, які пригнічують ЦНС (алкоголь, барбітурати, похідні опію, седативні препарати, загальні анестетики), при одночасному застосуванні з препаратом Комбиган. Тимолол може підсилювати компенсаторну тахікардію і підвищувати ризик вираженого зниження артеріального тиску при застосуванні з загальними анестетиками. Необхідно попередити лікаря-анестезіолога про застосування препарату Комбиган перед майбутньою операцією. При одночасному застосуванні тимололу і адреналіну можливий розвиток мідріазу. Блокатори бета-адренорецепторів можуть посилювати гіпоглікемічний ефект антидіабетичних препаратів. Вони також можуть маскувати гіпоглікемію. Гіпертензивна реакція на різку відміну клонідину може посилитися на тлі застосування блокаторів бета-адренорецепторів. Посилення системного ефекту блокаторів бета-адренорецепторів (наприклад зниження ЧСС) при застосуванні тимололу разом з хінідином можливо внаслідок того, що хінідин уповільнює метаболізм тимололу з-за ферменту P450, CYP 2D6. Одночасне застосування блокаторів бета-адренорецепторів з лікарськими засобами для загальної анестезії може приховувати компенсаторну тахікардію і підвищувати ризик артеріальної гіпотензії, тому лікаря-анестезіолога необхідно попереджати про застосування пацієнтом препарату Комбиган. Циметидин, гідралазин, етиловий спирт можуть підвищувати концентрації тимололу в плазмі крові. Необхідно з обережністю застосовувати лікарські препарати, які впливають на метаболізм і засвоєння циркулюючих катехоламінів, наприклад хлорпромазину, метилфенидата, резерпіну. Супутній прийом інгібіторів МАО протипоказаний. Хворим, які отримували інгібітори МАО, лікування препаратом Комбиган може бути призначено через 14 днів після відміни інгібіторів МАО. Повідомлялося про потенціювання ефектів поєднаного застосування очних крапель, які містять тимолол, та блокаторів повільних кальцієвих каналів, гуанетидину або блокаторів бета-адренорецепторів, антиаритмічних засобів, серцевих глікозидів або парасимпатомиметиков, які приймають перорально, виявляються значним зниженням артеріального тиску і/або брадикардією. Після застосування бримонидина дуже рідко (<1/10 000) повідомлялося про зниження ПЕКЛО. У зв'язку з цим необхідно з обережністю застосовувати Комбиган з препаратами, які надають загальне гіпотензивну дію. ПЕРЕДОЗУВАННЯ: Бримонидин Передозування при місцевому застосуванні. Втрата свідомості, зниження артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, ціаноз і апное. Передозування при випадковому прийомі всередину. Пригнічення ЦНС, короткочасна сплутаність свідомості, втрата свідомості або кома, зниження артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія і апное. Такі клінічні прояви викликали необхідність термінової госпіталізації у відділення невідкладної терапії, в окремих випадках проводилася інтубація трахеї. Повідомлялося про повне відновлення у всіх випадках заявлених у період 6-24 ч. При передозуванні, спричиненої препаратами групи альфа2-адреноміметиків, повідомлялося про наступні симптоми: зниження артеріального тиску, астенія, блювання, сонливість, седативний ефект, брадикардія, аритмія, міоз, апное, гіпотермія, пригнічення дихання, судоми. Тимолол. Симптоми загальної передозування тимололу: брадикардія, зниження артеріального тиску, бронхоспазм, головний біль, запаморочення, зупинка серця. Тимолол повністю не виводиться при гемодіалізі. Лікування. Терапія симптоматична.
