ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Ко-Эксфорж є комбінацією трьох антигіпертензивних компонентів доповнюють один одного механізмом контролю АТ: амлодипіну (похідне дигідропіридину) - блокатора повільних кальцієвих каналів, валсартану - антагоніста рецепторів ангіотензину II (АТІІ) і гідрохлоротіазиду - тіазидного діуретика. Комбінація цих компонентів призводить до більш вираженого зниження АТ порівняно з таким на тлі монотерапії кожним препаратом окремо.
Амлодипін
Амлодипін, що входить до складу препарату Ко-Эксфорж, інгібує трансмембранне надходження іонів кальцію в кардіоміоцити і гладком'язові клітини судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов'язаний з прямим розслаблюючим ефектом на гладкі м'язи судин, що викликає зменшення ОПСС і зниження артеріального тиску.
Експериментальні дані показують, що амлодипін зв'язується як з дигидропиридиновыми, так і з недигидропиридиновыми рецепторами. Скорочення кардіоміоцитів і міоцитів стінок судин відбувається завдяки потраплянню в них іонів кальцію через кальцієві канали.
Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензію амлодипін викликає розширення судин, що приводить до зниження артеріального тиску (в положенні хворого "лежачи" і "стоячи"). Зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною ЧСС і активності катехоламінів при тривалому застосуванні.
Концентрації препарату в плазмі крові корелюють з терапевтичним відповіддю, як у молодих, так і у літніх пацієнтів.
При артеріальній гіпертензії у пацієнтів з нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах призводить до зменшення опору ниркових судин, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ефективного ниркового кровотоку плазми без зміни фільтраційної фракції і вираженості протеїнурії.
Також як і при застосуванні інших блокаторів повільних кальцієвих каналів, на фоні прийому амлодипіну у пацієнтів з нормальною функцією лівого шлуночка спостерігалася зміна гемодинамічних показників функції серця у спокої та при фізичному навантаженні: невелике збільшення серцевого індексу, без значного впливу на максимальну швидкість наростання тиску в лівому шлуночку, на кінцево-діастолічний тиск і об'єм лівого шлуночка. Гемодинамічні дослідження у інтактних тварин і здорових добровольців показали, що зниження АТ під впливом амлодипіну в діапазоні терапевтичних доз не супроводжується негативною інотропною дією навіть при одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами.
Амлодипін не змінює функцію синоатріального вузла та не впливає на AV-провідність у інтактних тварин і здорових добровольців. При застосуванні амлодипіну в комбінації з бета-адреноблокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією зниження артеріального тиску не супроводжується небажаними змінами електрокардіографічних параметрів.
Доведена клінічна ефективність амлодипіну у пацієнтів зі стабільною стенокардією, вазоспастичну стенокардію і ангиографически підтвердженим ураженням коронарних артерій.
У тривалому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) у хворих з хронічною серцевою недостатністю (III і IV функціонального класу по класифікації NYHA) неішемічною етіології, при застосуванні амлодипіну відзначалося збільшення частоти розвитку набряку легенів, при відсутності значимих відмінностей за частотою розвитку погіршення перебігу хронічної серцевої недостатності порівняно з плацебо.
Ризик інфаркту міокарда або збільшення тяжкості перебігу стенокардії: рідко на початку терапії блокаторами повільних кальцієвих каналів або при збільшенні їх дози (особливо у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією, важким обструктивним захворюванням коронарних артерій), виникало збільшення частоти, тривалості та тяжкості приступів стенокардії або розвивався гострий інфаркт міокарда. Аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) також була відмічена при застосуванні блокаторів повільних кальцієвих каналів. Ці небажані явища було неможливо диференціювати від природного перебігу захворювань.
Валсартан
Валсартан - активний і специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, призначений для прийому всередину. Він діє вибірково на рецептори підтипу AT1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшення плазмової концентрації незв'язаного ангіотензину II внаслідок блокади AT1-рецепторів під впливом валсартану може стимулювати заблоковані AT2-рецептори, які протидіють ефектів стимуляції AT1-рецепторів. Валсартан не має скільки-небудь вираженої агонистической активності відносно AT1-рецепторів. Спорідненість валсартану до рецепторів підтипу AT1 приблизно у 20 000 разів вище, ніж до рецепторів підтипу AT2.
Валсартан не пригнічує АПФ, який перетворює ангіотензин I в ангіотензин II і викликає руйнування брадикініну. Оскільки при застосуванні антагоністів ангіотензину II не відбувається інгібування АПФ і накопичення брадикініну або субстанції Р, розвиток сухого кашлю малоймовірно.
У порівняльних клінічних дослідженнях порівнювався з інгібітором АПФ частота випадків сухого кашлю була достовірно нижче (р<0.05) у хворих, які отримували валсартан (2.6% пацієнтів, які отримували валсартан, і у 7.9% - отримували інгібітор АПФ). У клінічному дослідженні, що включало хворих, у яких раніше при лікуванні інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19.5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком - у 19.0% випадків. У той же час, в групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68.5% випадків (р<0.05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, що мають важливе значення для регуляції функцій серцево-судинної системи.
При лікуванні валсартаном хворих з артеріальною гіпертензією відзначається зниження артеріального тиску, що не супроводжується зміною ЧСС.
Антигіпертензивний ефект проявляється протягом 2 год у більшості хворих після одноразового прийому препарату всередину. Максимальне зниження артеріального тиску розвивається через 4-6 год. Після прийому валсартану тривалість антигіпертензивного ефекту зберігається більше 24 год. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску незалежно від прийнятої дози зазвичай досягається протягом 2-4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Різке припинення прийому валсартану не супроводжується різким підвищенням АТ або іншими небажаними клінічними наслідками. Застосування валсартану у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціонального класу по класифікації NYHA) призводить до значного зниження числа госпіталізацій з приводу серцево-судинних захворювань (що особливо виражено у хворих, які не отримували інгібітори АПФ або бета-адреноблокатори). При прийомі препарату у пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю (зі стабільними показниками гемодинаміки) або з порушенням функції лівого шлуночка після перенесеного інфаркту міокарда відзначається зниження серцево-судинної смертності.
Гідрохлоротіазид
Точкою дії тіазидних діуретиків є дистальні покручені ниркові канальці. При дії тіазидних діуретиків на високочутливі рецептори дистальних канальців коркового шару нирок відбувається пригнічення реабсорбції іонів натрію (Na ) і хлору (Сl-). Придушення ко-транспортної системи Na і Сl-, очевидно, відбувається за рахунок конкуренції за ділянки зв'язування іонів Сl - в даній системі. В результаті цього виведення іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаково. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об'єму циркулюючої крові, внаслідок чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення нирками калію і, отже, зниження вмісту калію в сироватці крові. ФАРМАКОКІНЕТИКА Фармакокінетичні показники амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду характеризуються лінійністю.
Амлодипін
Всмоктування
Після прийому внутрішньо амлодипін в терапевтичних дозах Cmax в плазмі крові досягається через 6-12 год. Абсолютна біодоступність складає в середньому 64-80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл
Vd складає приблизно 21 л/кг В дослідженнях з амлодипіном in vitro показано, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно 97.5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми крові.
Метаболізм
Амлодипін інтенсивно (приблизно 90%) метаболізується в печінці з утворенням активних метаболітів.
Виведення
Виведення з плазми крові має двофазний характер з T1/2 приблизно від 30 до 50 ч. Css в плазмі крові досягаються після тривалого застосування протягом 7-8 днів. 10% виводиться у незміненому вигляді, 60% - у вигляді метаболітів.
Валсартан
Всмоктування
Після прийому всередину валсартану Cmax в плазмі крові досягається через 2-4 ч. Середня абсолютна біодоступність становить 23%.
Фармакокінетичний крива валсартану має низхідний мультиэкспоненциальный характер (T1/2α < 1 год та T1/2β близько 9 год). При прийомі з їжею відмічається зниження біодоступності (за значеннями AUC) на 40% і Cmax в плазмі крові майже на 50%, хоча через приблизно 8 годин після прийому препарату всередину концентрації валсартану в плазмі крові у людей, що приймали його з їжею, і в групі, що одержувала валсартан
