Характеристика речовини Карведилол Альфа - і бета-адреноблокатор. Являє собою рацемічну суміш двох енантіомерів, в якій бета1 - і бета2-блокуюча активність притаманна S(−)-енантіоміру, а альфа1-блокуюча — R( ) і S(−)-энантиомерам в рівній мірі.
Білий або майже білий кристалічний порошок. Легко розчинний у диметилсульфоксиді, розчинний у метиленхлориде і метанолі, важко розчинний у 95% етанолі і изопропаноле, незначно розчиняється в етиловому ефірі, практично не розчиняється у воді. Молекулярна маса 406,5.
Фармакологія Фармакологічна дія - антиангінальну, гіпотензивну, антиоксидантну, вазодилатуючу. Блокує бета - і альфа1-адренорецептори. Блокуючий вплив на бета-адренорецептори в 10-100 разів більше, ніж на альфа1-адренорецептори. Гальмує нейрогуморальну вазоконстрикторную активацію судин і серця. Чинить виражений судинорозширювальний ефект, внаслідок артериолярной вазодилатації знижує постнавантаження на серце. Знижує активність реніну плазми. Не має власної симпатоміметичної активності, володіє мембраностабілізуючим властивостями. Гальмує проліферацію та міграцію гладком'язових клітин, діючи, по-мабуть, на специфічні митогенные рецептори. Не робить вираженого впливу на ліпідний обмін і вміст K , Na і Mg 2 в плазмі.
При прийомі всередину всмоктується швидко і досить повно. Cmax досягається через 1 ч. Біодоступність — 25% (ефект «першого проходження» через печінку). При порушенні функції печінки та зменшення ефекту «першого проходження» біодоступність зростає до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність, але збільшує Тмах. У літніх людей концентрація в плазмі приблизно на 50% вище, ніж у молодих пацієнтів. Зв'язується з білками плазми на 99%. Об'єм розподілу — 2 л/кг. Карведилол екстенсивно метаболізується в печінці, переважно шляхом окислення ароматичного кільця і глюкуронізації за участю ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450. Інші ізоферменти — СУР2С9 та СУР3А4 — залучені у метаболізм в меншій мірі. Шляхом деметилювання і гідроксилювання фенильного кільця утворюються три активних метаболіти, що володіють бета-адреноблокирующим дією, а також слабкою вазодилатирующей активністю (альфа1-антагоністи) порівняно з карведилолом. У доклінічних дослідженнях показано, що бета-адреноблокирующий ефект 4'-гидроксифенильного метаболіту приблизно в 13 разів сильніше, ніж карведилолу. Термінальний T1/2 становить 7-10 ч. Плазмовий кліренс — приблизно 590 мл/хв. Екскретується в основному з жовчю, менше 2% виводиться з сечею в незміненому вигляді.
При артеріальній гіпертензії зниження артеріального тиску не супроводжується характерним для бета-адреноблокаторів збільшенням ЗПОС та зміною ниркового кровотоку. Тривалий антиангінальну дію при ІХС пов'язано з зменшенням перед - та постнавантаження. Сприяє відновленню скорочувальної функції міокарда і поліпшення евакуації крові з порожнини лівого шлуночка, зменшення систолічного та кінцевого діастолічного розміру лівого шлуночка. У пацієнтів з систолічною формою застійної серцевої недостатності збільшує толерантність до фізичних навантажень, знижує ЧСС, ЗПСО, підвищує фракцію викиду лівого шлуночка, серцевий індекс, зменшує тиск заклинювання легеневих капілярів.
За результатами чотирьох мультицентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (n=1094) з вивчення карведилолу у пацієнтів з серцевою недостатністю II і III класу за NYHA* (*NYHA-II: у хворих в цій стадії в спокої симптомів немає, помірне фізичне навантаження супроводжується втомою, серцебиттям і утрудненням дихання (короткий вдих); * NYHA-III: у спокої симптомів зазвичай немає, невелика фізичне навантаження викликає симптоми, зазначені вище) і фракцією викиду <0,35 (більшість пацієнтів отримували до цього базову терапію, що складається з інгібіторів АПФ, діуретиків і дигоксину) карведилол знижував ризик смерті хворих (на 65%) і частоту госпіталізацій (на 38%). В австралійсько-новозеландському подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (n=415) у хворих з менш тяжкою серцевою недостатністю карведилол зменшував ризик смерті на 28%. Ефективність більш виражена у пацієнтів з тахікардією (ЧСС >82 уд./хв) і низькою фракцією викиду (>23%). Терапевтичний ефект проявляється при ішемічної етіології хронічної серцевої недостатності, і у хворих з дилатаційної кардіоміопатією. При призначенні пацієнтам з дисфункцією лівого шлуночка після перенесеного інфаркту міокарда відзначалося зниження рівня смертності незалежно від причини. Чинить антиоксидантну дію за рахунок гальмування утворення вільних кисневих радикалів, ряд сприятливих метаболічних ефектів: знижує рівень тригліцеридів, холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності.
При введенні протягом двох років щурам і мишам у дозі 75 мг/кг/добу (в 12 разів перевищує МРДЧ) і 200 мг/кг/добу (в 16 разів перевищує МРДЧ) відповідно ознак канцерогенності не виявлялися. При проведенні різних тестів на мутагенність (у т. ч. тест Еймса, микроядерный тест in vitro на клітинах китайського хом'ячка, in vivo тест на лімфоцитах людини) отримано від'ємний результат.
При вивченні на щурах і кроликах показано збільшення постимплантационных втрат при застосуванні у щурів в дозах 300 мг/кг/добу (в 50 разів перевищують МРДЧ) і у кроликів в дозах 75 мг/кг/добу (в 25 разів перевищують МРДЧ); у щурів при цих дозах відмічалося також зниження маси тіла плодів і збільшення частоти вад розвитку скелета. Показано, що карведилол та/або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів і підвищують смертність новонароджених щурят.
Застосування речовини Карведилол Артеріальна гіпертензія, ІХС (стабільна стенокардія), хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії).
Протипоказання Гіперчутливість, артеріальна гіпотензія (сат менше 85 мм рт. ст.), декомпенсована серцева недостатність (IV функціональний клас за NYHA), що вимагає призначення инотропных препаратів, вазодилататорів, діуретиків); виражена брадикардія, AV блокада II–III ступеня, синоатріальна блокада, синдром слабкості синусового вузла, кардіогенний шок, хронічні обструктивні захворювання легенів з бронхоспастичним компонентом, бронхіальна астма (повідомлялося про двох летальні випадки внаслідок розвитку астматичного статусу після прийому однократної дози карведилолу), тяжкі ураження печінки.
Обмеження до застосування Стенокардія Принцметала, недавнє погіршення перебігу серцевої недостатності, захворювання периферичних судин (синдром Рейно, переміжна кульгавість), цукровий діабет, гіпоглікемія, феохромоцитома, гипертиреоидизм, проведення загальної анестезії, псоріаз, порушення функції нирок, літній вік, дитячий і юнацький вік (до 18 років).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода (адекватних і строго контрольованих досліджень у людини не проведено).
Категорія дії на плід FDA — C.
На час лікування слід відмовитися від грудного вигодовування (невідомо, карведилол проникає в грудне молоко у людини).
Побічні дії речовини Карведилол З боку нервової системи і органів чуття: запаморочення, головний біль, астенія, синкопе стану (рідко і, як правило, лише на початку лікування), м'язова слабкість (частіше на початку лікування), розлади сну, депресія, парестезія, ксерофтальмія, зниження сльозовиділення.
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): брадикардія, порушення AV провідності, постуральна гіпотензія, біль у грудях, стенокардія, погіршення периферичного кровообігу, прогресування серцевої недостатності, загострення симптомів синдрому Рейно, набряковий синдром, тромбоцитопенія, лейкопенія, підвищена кровоточивість і утворення синців.
З боку органів ШКТ: сухість у роті, нудота, блювання, біль у животі, діарея, обстіпація, підвищення рівня трансаміназ у крові.
З боку респіраторної системи: закладеність носа, чхання, задишка (у схильних хворих), бронхоспастические реакції.
З боку сечостатевої системи: порушення сечовипускання, гематурія, гостра ниркова недостатність.
Алергічні реакції: шкірні висипання, у т. ч. алергічна екзантема, кропив'янка, свербіж.
Інші: набряки та біль у кінцівках, збільшення маси тіла, гіперглікемія, гіпербілірубінемія, гіперхолестеринемія, грипоподібний синдром, загострення симптомів псоріазу.
Взаємодія Потенціює дію інших антигіпертензивних засобів або ЛЗ, які надають гіпотензивний ефект в якості побічної дії. Препарати з бета-адреноблокирующими властивостями можуть посилювати гіпоглікемічну дію інсуліну та пероральних гіпоглікемічних ЛЗ, при цьому симптоми гіпоглікемії (особливо тахікардія) можуть маскуватися (рекомендується регулярний моніторинг рівня глюкози в крові). При застосуванні разом з серцевими глікозидами, діуретиками та/або інгібіторами АПФ можливе уповільнення AV провідності. Збільшує вміст дигоксину в сироватці крові. Загальні анестетики (Циклопропан, діетиловий ефір, трихлоретилен) посилюють негативний інотропний та гіпотензивний ефекти карведилолу. Фенобарбітал, рифампіцин та інші засоби, які інгібують мікросомальні ферменти, прискорюють метаболізм і знижують концентрацію в плазмі. Діуретики та інгібітори АПФ потенціюють гіпотензію. З обережністю слід використовувати з антиаритмічними ЛЗ і БКК, особливо з дилтіаземом і верапамілом (несумісний з в/в введенням антагоністів кальцію).
Актуалізація інформації Взаємодія карведилолу з циклоспорином
Карведилол може спричиняти збільшення (від невеликого до середнього) рівня циклоспорину у сироватці. Клінічні докази, механізм, значення і застереження У дослідженні у 21 пацієнта з нирковими трансплантатами показано, що при поступовому заміщенні атенололу на карведилол (починаючи з дози 6,25 мг/добу, збільшуючи до 50 мг/добу) дозу циклоспорину можна поступово знизити. Через 90 днів щоденна доза циклоспорину була зменшена на 20% (від 3,7 до 3 мг/кг маси тіла) із збереженням рівня в межах терапевтичного, але з великими внутрииндивидуальными варіаціями. Причина подібної взаємодії незрозуміла, але при призначенні карведилолу необхідно бути готовим до такої взаємодії.
Джерело інформації
Stockley's drug interactions/ Ed. by I. H. Stocrley.- 6th ed.- London - Chicago, Pharmaceutical Press.
Передозування Симптоми: виражена гіпотензія (сАД 80 мм рт. ст. та нижче), брадикардія (менше 50 уд./хв), серцева недостатність, кардіогенний шок, зупинка серця, порушення дихальної функції, бронхоспазм, блювання, сплутаність свідомості, генералізовані судоми.
Лікування: при знаходженні пацієнта у свідомості, необхідно надати горизонтальне положення з піднятими ногами (пацієнт без свідомості повинен бути покладений на бік), протягом перших годин — вжити заходи з видалення препарату з ШКТ (прийом блювотних засобів/промивання шлунка). Передозування потребує інтенсивного лікування. Антагоністом бета-адреноблокирующего дії є орципреналін або ізопреналін 0,5–1 мг в/в та/або глюкагон у дозі 1-5 мг (максимальна доза — 10 мг). При розвитку брадикардії та інших судинних ускладнень необхідно введення атропіну (0,5–2 мг в/в), при резистентній до лікування брадикардії показане застосування штучного водія ритму; для підтримки серцево-судинної діяльності — добутамін, епінефрин, глюкагон (по 1-10 мг в/в струминно, потім по 2-5 мг/год у вигляді інфузії); при бронхоспазмі — бета-симпатоміметики у вигляді аерозолю (при неефективності — в/в) або аминофиллин (в/в); у разі судом — діазепам, клоназепам. Контроль і корекцію життєво важливих показників рекомендується проводити у відділенні інтенсивної терапії.
Спосіб застосування та дози Всередину. При артеріальній гіпертензії — 25-50 мг 1 раз на добу (початкова доза у перші 2 дні може становити 12,5 мг), при стенокардії — по 25-50 мг 2 рази на добу, при хронічній серцевій недостатності — по 12,5–25 мг 2 рази на добу (максимально — до 100 мг/добу).
Запобіжні заходи речовини Карведилол У процесі терапії необхідний моніторинг функцій печінки і нирок, гемодинамічних показників, контроль концентрації глюкози в крові, маси тіла пацієнта. При розвитку брадикардії до 55 ударів в хвилину препарат слід відмінити. У хворих з недостатністю кровообігу, гіпотензією (сАД менше 100 мм рт. ст.), дифузними змінами судин і/або нирковою недостатністю необхідно контролювати функцію нирок і при її погіршенні — зменшити дозу або відмінити препарат.
З обережністю слід застосовувати у людей похилого віку (призначають половинні дози), при недавньому погіршення перебігу серцевої недостатності. У всіх випадках лікування починають з низьких доз з наступним повільним підвищенням їх до ефективної. При прогресуванні серцевої недостатності на фоні лікування рекомендується збільшити дозу діуретиків, а при нирковій недостатності дозу регулюють залежно від функціонального стану нирок. Для запобігання розвитку синдрому відміни дозу слід знижувати поступово. У людей, які страждають важкою алергією або які проходять курс десенсибілізації, може посилювати вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з цукровим діабетом, гіперфункцією щитовидної залози може маскувати або послаблювати симптоми, що викликаються гіпоглікемією (при необхідності коригують дози гіпоглікемічних засобів) або тиреотоксикозом. При феохромоцитомі слід одночасно застосовувати альфа-адренолітики. Людям, які користуються контактними лінзами, необхідно враховувати можливість зменшення сльозовиділення.
При відміні комбінованої терапії з клонідином необхідно поступово скасовувати карведилол за кілька днів до початку поступового зменшення дози клонідину. При комбінованій терапії серцевої недостатності у випадку вираженого зниження артеріального тиску рекомендується спочатку знизити дозу діуретиків або інгібіторів АПФ. У період лікування виключається вживання алкоголю. З обережністю призначають пацієнтам, робота яких пов'язана з необхідністю підвищеної уваги і швидкості реакції.
