Торгова назва препарату — Инвокана® Міжнародна непатентована назва — канаглифлозин Лікарська форма — таблетки, вкриті плівковою оболонкою Склад В 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 100 мг, міститься: Активна речовина: 102,0 мг канаглифлозина гемігідрату, що еквівалентно 100,0 мг канаглифлозина. Допоміжні речовини (ядро): целюлоза мікрокристалічна 39,26 мг, лактоза безводна 39,26 мг, натрію кроскармелоза 12,00 мг, гипролоза 6,00 мг, магнію стеарат 1,48 мг. Допоміжні речовини (оболонка): барвник Опадрай II 85F92209 жовтий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований, 40,00%, титану діоксид 24,25%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%, заліза оксид жовтий (Е172) 0,75%) — 8,00 мг. В 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 300 мг, міститься: 306,0 мг канаглифлозина гемігідрату, що еквівалентно 300,0 мг канаглифлозина. Допоміжні речовини (ядро): целюлоза мікрокристалічна 117,78 мг, лактоза безводна 117,78 мг, натрію кроскармелоза 36,00 мг, гипролоза 18,00 мг, магнію стеарат 4,44 мг. Допоміжні речовини (оболонка): барвник Опадрай II 85F18422 білий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований, 40,00% титану діоксид 25,00%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%) — 18,00 мг. Опис Дозування 100 мг: капсулообразные таблетки*, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням на одній із сторін «CFZ», а на іншій — «100». *На поперечному розрізі ядро таблетки білого або майже білого кольору. Дозування 300 мг: капсулообразные таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіруванням на одній із сторін «CFZ», а на іншій — «300». Фармакотерапевтична група — гіпоглікемічну засіб для перорального застосування — інгібітор натрийзависимого переносника глюкози 2 типу. Код АТХ — A10BX11 Фармакологічні властивості Фармакодинамічні властивості Механізм дії Було показано, що у пацієнтів з цукровим діабетом має місце підвищена ниркова реабсорбція глюкози, що може сприяти стійкому підвищенню концентрації глюкози. Натрій-глюкозний котранспортер 2 типу (SGLT2), экспрессируемый в проксимальних ниркових канальцях, відповідальний за більшу частину реабсорбції глюкози з просвіту канальця. Канаглифлозин є інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2 типу. Інгібуючи SGLT2, канаглифлозин зменшує реабсорбцію пройшла фільтрацію глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози (ППГ), тим самим підвищуючи виведення глюкози нирками, що призводить до зниження концентрації глюкози в плазмі крові за допомогою інсулінонезалежного механізму у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення виведення глюкози нирками шляхом інгібування SGLT2 також призводить до осмотичному диурезу, сечогінний ефект призводить до зниження систолічного артеріального тиску; збільшення виведення глюкози нирками призводить до втрати калорій і, як наслідок, зниження маси тіла. У дослідженнях III фази застосування канаглифлозина в дозі 300 мг до їжі призводило до більш вираженого зниження постпрандиального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні у дозі 100 мг. Цей ефект може бути частково обумовлений місцевим інгібуванням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторні високих концентрацій канаглифлозина в просвіті кишечника до всмоктування препарату (канаглифлозин є інгібітором SGLT1 з низькою активністю). В дослідженнях не було виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канаглифлозина. Фармакодинамічні ефекти У ході клінічних досліджень після одноразового і багаторазового перорального прийому канаглифлозина пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу, нирковий поріг для глюкози дозозалежно зменшувався, виведення глюкози нирками збільшувалася. Початкове значення ниркового порогу для глюкози становило близько 13 ммоль/л, максимальне зниження 24-годинного середнього ниркового порогу глюкози спостерігалося при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг 1 раз в день і становила від 4 до 5 ммоль/л, що свідчить про низький ризик виникнення гіпоглікемії на тлі лікування. У ході клінічного дослідження застосування канаглифлозина в дозах від 100 мг до 300 мг 1 раз в день пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу протягом 16 днів зниження ниркового порогу для глюкози і збільшення виведення глюкози нирками було постійним. При цьому концентрація глюкози в плазмі крові знижувалася дозозалежно у перший день застосування з подальшим стійким зниженням концентрації глюкози в плазмі крові натще та після їжі. Застосування канаглифлозина одноразово в дозі 300 мг перед прийомом змішаної їжі пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу викликало затримку всмоктування глюкози в кишечнику і зниження постпрандіальної глікемії за допомогою ниркового і внепочечного механізмів. У ході клінічних досліджень 60 здорових добровольців отримували одноразово перорально канаглифлозин в дозі 300 мг, канаглифлозин у дозі 1200 мг (у 4 рази вище максимальної рекомендованої дози), моксифлоксацин та плацебо. Не було відмічено значущих змін інтервалу QTc ні при застосуванні канаглифлозина в рекомендованій дозі 300 мг, ні при застосуванні канаглифлозина в дозі 1200 мг. При застосуванні канаглифлозина у дозі 1200 мг максимальна концентрація канаглифлозина в плазмі крові була приблизно в 1,4 рази вище рівноважної максимальної концентрації після прийому канаглифлозина у дозі 300 мг один раз на день. Глікемія натще У ході клінічних досліджень застосування канаглифлозина в якості монотерапії або доповнення до терапії одним або двома пероральними гіпоглікемічними препаратами призводило до середнього зміни глікемії натще від вихідного рівня в порівнянні з плацебо від -1,2 ммоль/л до -1,9 ммоль/л при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг і від -1,9 ммоль/л до -2,4 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг, відповідно. Даний ефект був близький до максимального після першого дня терапії і зберігався протягом усього періоду лікування.
Постпрандиальная глікемія У ході клінічних досліджень застосування канаглифлозина в якості монотерапії або додатковій терапії до одного або двох пероральних гіпоглікемічних засобів проводилося вимірювання постпрандіальної глікемії після проведення тесту толерантності до глюкози зі стандартизованим змішаним сніданком. Застосування канаглифлозина призводило до середнього зниження рівня постпрандіальної глікемії у порівнянні з вихідним рівнем по відношенню до плацебо від -1,5 ммоль/л до -2,7 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг і від -2,1 ммоль/л до -3,5 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг, відповідно, у зв'язку зі зниженням концентрації глюкози до їжі і зниженням коливань рівня постпрандіальної глікемії.
Бета-клітин Дослідження застосування канаглифлозина у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу вказують на покращення функції бета-клітин, згідно з даними оцінки моделі гомеостазу у відношенні функції бета-клітин (гомеостатичного model-2 assessment index %B; HOMA2-%B) та поліпшення швидкості секреції інсуліну при проведенні тесту толерантності до глюкози зі змішаним сніданком. Фармакокінетичні властивості Фармакокінетика канаглифлозина у здорових суб'єктів подібна до фармакокінетики канаглифлозина у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Після одноразового прийому внутрішньо канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг здоровими добровольцями канаглифлозин швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові (середнє Tmax) досягається через 1-2 години. Плазмові Cmax і AUC канаглифлозина збільшувалися дозопропорционально при застосуванні препарату в дозах від 50 мг до 300 мг. Уявний кінцевий період напіввиведення (t1/2) склав 10,6 години і 13,1 години при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг, відповідно. Рівноважний стан досягалося через 4-5 днів після початку терапії канаглифлозином в дозі 100 мг або 300 мг один раз на добу. Фармакокінетика канаглифлозина не залежить від часу, накопичення препарату в плазмі досягає 36% після багаторазового прийому.
Всмоктування Середня абсолютна біодоступність канаглифлозина становить приблизно 65%. Вживання їжі з високим вмістом жирів не впливало на фармакокінетику канаглифлозина; тому канаглифлозин можна приймати разом з їжею, так і без неї. Однак з урахуванням здатності канаглифлозина знижувати підвищення постпрандіальної глікемії внаслідок уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику, рекомендується приймати канаглифлозин перед першим вживанням їжі.
Розподіл Середній об'єм розподілу канаглифлозина в рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної інфузії у здорових осіб склав 119 л, що свідчить про великому розподілі в тканинах. Канаглифлозин значною мірою зв'язується з білками плазми (99%), переважно з альбуміном. Зв'язок з білками не залежить від концентрації канаглифлозина в плазмі. Зв'язок з білками плазми суттєво не змінюється у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.
Метаболізм O-глюкуронирование є основним шляхом метаболізму канаглифлозина. Глюкуронирование відбувається в основному за участю UGT1A9 і UGT2B4 до двох неактивних Про-глюкуронідних метаболітів. CYP3A4-опосередкований (окислювальний) метаболізм канаглифлозина в організмі людини мінімальний (приблизно 7%).
Виведення Після прийому одноразової дози 14С-канаглифлозина перорально здоровими добровольцями 41,5%, 7,0% і 3,2% введеної радіоактивної дози виявлялося в калі у вигляді канаглифлозина, гідроксильованого метаболіту і O-глюкуронидного метаболіту, відповідно. Кишково-печінкова циркуляція канаглифлозина була незначна. Приблизно 33% введеної радіоактивної дози виявлено в сечі, в основному у вигляді Про-глюкуронідних метаболітів (30,5%). Менше 1% дози виводиться у вигляді незміненого канаглифлозина нирками. Нирковий кліренс при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг варіював від 1,30 до 1,55 мл/хв. Канаглифлозин відноситься до препаратів з низьким кліренсом, середній системний кліренс становить приблизно 192 мл/хв у здорових осіб після внутрішньовенного введення. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Ниркова недостатність не впливала на Cmax канаглифлозина. Порівняно зі здоровими добровольцями, сироватковий показник AUC канаглифлозина збільшувався приблизно на 15%, 29% і 53% у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, відповідно, але був однаковий у здорових добровольців і пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю (ХНН). Дане підвищення AUC канаглифлозина не було розцінено як клінічно значуще. Не рекомендується застосування канаглифлозина у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, пацієнтам, які перебувають на діалізі, так як не очікується, що канаглифлозин буде ефективний у цих пацієнтів. Виведення канаглифлозина допомогою діалізу було мінімальним. Пацієнти з порушенням функції печінки Після застосування канаглифлозина в дозі 300 мг одноразово порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості) показники Cmax і AUC ∞ підвищувалися на 7% і 10%, відповідно, і знижувалися на 4% і зросли на 11%, відповідно, у пацієнтів з порушенням функції печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості). Ці відмінності не розцінюються як клінічно значущі. Корекції дози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) немає, тому протипоказано застосування канаглифлозина у даної групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не чинив клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канаглифлозина. Діти (<18 років) Дослідження фармакокінетики канаглифлозина у дітей не проводилися. Інші групи пацієнтів Корекції дози з урахуванням статі, раси/етнічної приналежності або індексу маси тіла не потрібно. Ці характеристики не чинили клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канаглифлозина, згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу. Показання Цукровий діабет 2 типу у дорослих в поєднанні з дієтою та фізичними вправами для поліпшення глікемічного контролю якості: Монотерапії У складі комбінованої терапії з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін. Протипоказання Гіперчутливість до канаглифлозину або будь-якої допоміжної речовини препарату; цукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність; вагітність і період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування Вагітність Досліджень застосування канаглифлозина у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий токсичну дію щодо репродуктивної системи. Застосування канаглифлозина протипоказано у період вагітності. Період грудного вигодовування Протипоказано застосування канаглифлозина жінкам в період грудного вигодовування, оскільки, згідно доступним фармакодинамічним/токсикологічним даними, отриманими в ході доклінічних досліджень, канаглифлозин проникає в грудне молоко. Спосіб застосування та дози Канаглифлозин рекомендується приймати всередину один раз на день, бажано до сніданку. Дорослі ( ≥18 років) Рекомендована доза канаглифлозина становить 100 мг або 300 мг один раз на день; прийом переважно здійснювати до сніданку. При застосуванні канаглифлозина як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що підсилюють його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини), для зменшення ризику гіпоглікемії може розглядатися можливість застосування більш низьких доз вищевказаних препаратів. Канаглифлозин володіє сечогінною дією. У пацієнтів, які отримували діуретики, у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості [зі швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ) від 30 до <60 мл/хв/1,73 м2 або пацієнтів віком ≥ 75 років відзначалося більш часте розвиток небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна гіпотензія). Таким чином, у цих пацієнтів рекомендується застосування канаглифлозина у початковій дозі 100 мг один раз на день. У пацієнтів з ознаками гіповолемії рекомендується коригування даного стану до початку лікування канаглифлозином. У пацієнтів, які отримують канаглифлозин в дозі 100 мг з доброю переносимістю, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Пропуск дози У разі пропуску дози її слід прийняти якомога швидше; однак, не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня. Особливі категорії пацієнтів Діти до 18 років Безпека та ефективність застосування канаглифлозина у дітей не вивчалися. Літні пацієнти Пацієнтам у віці ≥ 75 років у якості початкової дози слід призначати 100 мг один раз на день. При гарній переносимості дози 100 мг, пацієнтам, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Порушення функції нирок У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) від 60 до <90 мл/хв/1,73 м2), коригування дози не потрібно. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування препарату у початковій дозі 100 мг один раз на день. При гарній переносимості дози 100 мг, пацієнтам, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендується застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (СКФ <30 мл/хв/1,73 м2), термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) або у пацієнтів, які перебувають на діалізі, оскільки очікується, що в цих популяціях пацієнтів канаглифлозин буде неефективним. Взаємодія з іншими лікарськими засобами Лікарські взаємодії (дані in vitro) Канаглифлозин не індукував експресії ізоферментів системи CYP450 (3A4, 2С9, 2С19, 2B6 та 1А2) в культурі людських гепатоцитів. Він також не ингибировал ізоферменти цитохрому Р450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 або 2Е1) і слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, згідно лабораторних досліджень із застосуванням мікросом печінки людини. У дослідженнях in vitro було показано, що канаглифлозин є субстратом ферментів UGT1A9 і UGT2B4, метаболизирующих лікарські засоби, лікарські переносників Р-глікопротеїну (P-gp) і MRP2. Канаглифлозин є слабким інгібітором P-gp. Канаглифлозин в мінімальному ступені піддається окислювальному метаболізму. Таким чином, клінічно значущий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику канаглифлозина допомогою системи цитохрому P450 малоймовірно. Дія інших лікарських засобів на канаглифлозин Клінічні дані вказують, що ризик значущих взаємодій з супутніми препаратами низький. Препарати, що індукують ферменти сімейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) і лікарські переносники Одночасне застосування з рифампіцином, неселективних індуктором ряду ферментів сімейства UGT і лікарських переносників, в тому числі UGT1A9, UGT2B4, P-gp, і MRP2, знижувало експозицію канаглифлозина. Зниження експозиції канаглифлозина здатне призводити до зниження його ефективності. Якщо потрібне призначення індуктора ферментів сімейства UGT і лікарських переносників (наприклад, рифампіцину, фенітоїну, фенобарбіталу, ритонавіру) одночасно з канаглифлозином, необхідно контролювати концентрацію глікованого гемоглобіну HbA1c у пацієнтів, які отримують канаглифлозин у дозі 100 мг один раз на день, та передбачити можливість збільшення дози канаглифлозина до 300 мг один раз на день, у випадку якщо необхідний додатковий контроль глікемії. Препарати, що інгібують ферменти сімейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) і лікарські переносники Пробенецид: Сумісне застосування канаглифлозина з пробенецидом, неселективним інгібітором декількох ферментів сімейства UGT і лікарських переносників, включаючи UGT1A9 і MRP2, не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику канаглифлозина. Оскільки канаглифлозин піддається глюкуронированию двома різними ферментами родини UGT, і глюкуронирование характеризується високою активністю/низької аффинностью, розвиток клінічно значущого впливу інших препаратів на фармакокінетику канаглифлозина допомогою глюкуронирования малоймовірно. Циклоспорин: Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні канаглифлозина з циклоспорином, інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp), CYP3A і декількох лікарських переносників, в тому числі MRP2, не спостерігалося. Зазначалося розвиток невыраженных, транзиторних «припливів» при одночасному застосуванні канаглифлозина і циклоспорину. Проводити коригування дози канаглифлозина не рекомендується. Не очікується значущих лікарських взаємодій з іншими інгібіторами P-gp. Таблиця 1: Вплив сумісного застосування препаратів на експозицію канаглифлозина
Супутні препарати Доза супутніх препаратов1 Доза канаглифлозина1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1,0 AUC2 (90% ДІ) Смах (90% ДІ) У таких випадках не потребується коригування дози канаглифлозина: Циклоспорин 400 мг 300 мг один раз на день протягом 8 днів 1,23 (1,19–1.27) 1,01 (0,91–1,11) Етинілестрадіол і левоноргестрел 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу 200 мг один раз на день протягом 6 днів 0,91 (0,88–0,94) 0,92 (0,84–0,99) Гідрохлоротіазид 25 мг один раз на день протягом 35 днів 300 мг один раз на день протягом 7 днів 1,12 (1,08–1,17) 1,15 (1,06–1,25) Метформін 2000 мг 300 мг один раз на день протягом 8 днів 1,10 (1,05–1,15) 1,05 (0,96–1,16) Пробенецид 500 мг два рази на день протягом 3 днів 300 мг один раз на день протягом 17 днів 1,21 (1,16–1,25) 1,13 (1,00–1,28) Рифампіцин 600 мг один раз на день протягом 8 днів 300 мг 0,49 (0,44–0,54) 0,72 (0,61–0,84) 1 Одиничні дози, якщо не вказано інше 2 AUCinf для препаратів, що призначаються у вигляді одноразових доз, і AUC24 — для препаратів, що призначаються у вигляді множинних доз. Вплив канаглифлозина на інші препарати У клінічних дослідженнях канаглифлозин не надавав значущого впливу на фармакокінетику метформіну, пероральних контрацептивів [етинілестрадіолу (ЕЕ) і левоноргестролу], глібенкламіду, симвастатину, парацетамолу або варфарину, з урахуванням даних, отриманих in vivo та свідчать про низьку здатності індукувати лікарські взаємодії з субстратами ізоферментів CYP3A4, СУР2С9, CYP2C8 і органічного катіонного переносника (ОКТ). Дигоксин: канаглифлозин надавав незначний вплив на плазмові концентрації дигоксину. За пацієнтами, які приймають дигоксин, має вестися належне спостереження. Таблиця 2: Вплив канаглифлозина на експозицію супутніх препаратів
Супутні препарати Доза супутніх препаратов1 Доза канаглифлозина1 Відношення середніх геометричних (відношення показників при призначенні супутнього лікування/без нього) Відсутність ефекту = 1,0 AUC2 (90% ДІ) Смах (90% ДІ) У таких випадках не потребується коригування доз супутніх препаратів Дигоксин 0,5 мг один раз у перший день, потім 0,25 мг один раз на день протягом 6 днів 300 мг один раз на день протягом 7 днів дигоксин 1,20 (1,12–1,28) 1,36 (1,21–1,53) Етинілестрадіол і левоноргестрел 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу 200 мг один раз на день протягом 6 днів етинілестрадіол 1,07 (0,99–1,15) 1,22 (1,10–1,35) левоноргестрел 1,06 (1,00–1,13) 1,22 (1,11–1,35) Глібенкламід 1,25 мг 200 мг один раз на день протягом 6 днів глібенкламід 1,02 (0,98–1,07) 0,93 (0,85–1,01) 3-цисгидрокси-глібенкламід 1,01 (0,96–1,07) 0,99 (0,91–1,08) 3-трансгидрокси-глібенкламід 1,03 (0,97–1,09) 0,96 (0,88–1,04) Гідрохлоротіазид 25 мг один раз на день протягом 35 днів 300 мг один раз на день протягом 7 днів гідрохлоротіазид 0,99 (0,95–1,04) 0,94 (0,87–1,01)
