Ифосфамид - алкилирующий цитостатик групи азотистого іприту, похідний оксазафосфоринів. Протипухлинна активність ифосфамида обумовлена алкилированием нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК і блокуванням мітотичного ділення пухлинних клітин. Ушкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 і G2 клітинного циклу.
Фармакокінетика
Після в/в введення активна речовина, що є проліками (неактивна транспортна форма), метаболізується до фармакологічно активний метаболіт 4-гидроксиифосфамид. Активізується ферментами (фосфоамидазы) печінки і пухлинної тканини. У хворих з порушеннями функції печінки активація сповільнена і навіть знижена. Після однократного в/в введення 5 г/м2 плазмова концентрація знижується биоэкспоненциально, з T1/2 кінцевої фази - 15 год і виведенням 61% дози у незміненому вигляді; при менших дозах (1.6-2.4 г/м2) виведення протікає моноэкспоненциально, з T1/2 близько 7 год, при цьому частка незміненого препарату в сечі знижується у 4-5 разів (12-18% дози).
Ифосфамид входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводиться в/в краплинно протягом 30 хв або у вигляді 24-годинної інфузії. Використовують розчин з концентрацією не вище 4%. — 1.2-2.4 г/л/ в протягом 3-5 днів підряд або через день до сумарної курсової дози 10-12 г/м2 курси повторюють кожні 3 тижні; — 3-5 г/м2 1 раз у 2 тижні; — 5-8 г/м2 у вигляді 24-годинної інфузії 1 раз в 3-4 тижні або за 3.2 г/м2 у вигляді 5-денний безперервної інфузії з інтервалом в 3-4 тижні. Для зниження ймовірності виникнення геморагічного циститу одночасно з іфосфамідом застосовують препарат месна в загальній дозі, що становить 60% від дози ифосфамида. Приготування розчину для в/в введення Порошок у флаконах розчиняють у воді для ін'єкцій до отримання концентрації 40 мг/1 мл Для в/в введення протягом 30 хв отриманий розчин розводять у 500 мл 0.9% розчину натрію хлориду, розчину Рінгера або 5% розчину декстрози. Для введення препарату у вигляді 24-годинної інфузії, одержаний розчин препарату розводять у 3 л 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Ифосфамид і месну можна змішувати в одному розчині для інфузії.
Побічна дія
З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. Самий низький рівень кількості лейкоцитів і тромбоцитів відзначається через 7-14 днів, відновлення картини крові відбувається звичайно через 21 день після закінчення курсу. З боку травної системи: нудота та блювання; рідко — стоматит, порушення функції печінки, зазвичай проявляється у вигляді підвищення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну в сироватці крові. З боку сечовидільної системи: геморагічний цистит, дизурія, часте сечовипускання і інші симптоми запалення сечового міхура (кров у сечі, хворобливе сечовипускання), порушення функції нирок (підвищення концентрації креатиніну і сечовини в сироватці крові, зниження кліренсу креатиніну. глюкозурія). Також може спостерігатися протеїнурія та метаболічний ацидоз. З боку центральної нервової системи: дезорієнтація, сплутаність свідомості, галюцинації, підвищена стомлюваність, ажитація, енцефалопатія; менш часто - запаморочення; рідко - судомні напади, кома, периферична поліневропатія. З боку репродуктивної системи: порушення функції статевих залоз (азооспермія, аменорея). З боку шкіри і шкірних придатків: оборотна алопеція, фотосенсибілізація. Місцеві реакції: почервоніння, набряк або біль у місці введення. Інші: кардіотоксичну дію, імуносупресія, інфекційні ускладнення, уповільнення швидкості загоєння ран, легеневі симптоми (кашель або задишка), підвищення температури тіла, алергічні реакції.
Протипоказання до застосування препарату ХОЛОКСАН
— виражене пригнічення функції кісткового мозку; — виражене порушення функції нирок; — обструкція сечовивідних шляхів; — цистит; — вагітність; — лактація; — підвищена чутливість до ифосфамиду. З обережністю: гіпопротеїнемія, гіпоальбумінемія, порушення електролітного балансу, літній вік, иммунносупрессия, цукровий діабет, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, вітряна віспа (у т. ч. нещодавно перенесена або після контакту з хворими), оперізувальний герпес, гострі інфекційні захворювання.
Застосування препарату ХОЛОКСАН при вагітності та годуванні груддю
Препарат протипоказаний при вагітності та в період лактації.
Застосування при порушеннях функції печінки
З обережністю: хронічна печінкова недостатність.
Застосування при порушеннях функції нирок
Протипоказаний при таких захворюваннях: — виражене порушення функції нирок; — обструкція сечовивідних шляхів. При порушенні функції нирок і відтоку сечі можливе підвищення частоти токсичної дії препарату на ЦНС, у зв'язку з чим може виникнути необхідність зниження дози ифосфамида. Для забезпечення виведення сечової кислоти хворим слід вживати достатню кількість рідини. При появі перших ознак запалення сечового міхура або появи крові в сечі, терапія іфосфамідом повинна бути припинена.
Застосування у літніх пацієнтів
З обережністю застосовувати в літньому віці.
Особливі вказівки
Перед початком лікування необхідна санація вогнищ хронічної інфекції і корекція можливих порушень електролітного балансу. Під час лікування препаратом необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо, звертаючи увагу на кількість нейтрофілів і тромбоцитів), лабораторні показники функції печінки, нирок, а також регулярно проводити аналіз сечі на наявність еритроцитів, поява яких може передувати розвитку геморагічного циститу. Жінкам і чоловікам під час лікування і протягом 3-х місяців після закінчення терапії іфосфамідом слід використовувати надійні способи контрацепції. При порушенні функції нирок і відтоку сечі, можливе підвищення частоти токсичної дії препарату на ЦНС, у зв'язку з чим може виникнути необхідність зниження дози ифосфамида. Для забезпечення виведення сечової кислоти хворим слід вживати достатню кількість рідини. При появі перших ознак запалення сечового міхура або появи крові в сечі, терапія іфосфамідом повинна бути припинена. При лікуванні іфосфамідом можливе пригнічення природних захисних механізмів, вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцин може знижуватися. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами Під час проведення терапії препаратом Холоксан можуть виникнути нудота і блювота, а також явища енцефалопатії, що може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Тому слід утриматися від керування автомобілем та іншими транспортними засобами. Не слід також працювати з електричними інструментами і механізмами.
Передозування
Симптоми: більш швидкий розвиток і різка вираженість основних побічних ефектів. Лікування: симптоматичне, з обов'язковим використанням месны.
Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають миелотоксический, нейротоксичний та нефротоксичний ефекти, можливе посилення побічної дії. При спільному застосуванні з індукторами мікросомальних ферментів печінки можливе збільшення утворення алкілуючих метаболітів. При одночасному застосуванні посилює гіпоглікемічний ефект протидіабетичних препаратів. Алопуринол посилює мієлосупресію. Месна знижує нефротоксичність. Ифосфамид може посилювати реакцію шкіри на опромінення. Одночасний прийом варфарину може призвести до зниження згортання крові і збільшення ризику кровотечі.
