ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Вилдаглиптин - представник класу стимуляторів острівкового апарату підшлункової залози, селективно інгібує фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Швидке і повне інгібування активності ДПП-4 (> 90%) викликає підвищення як базальної, так і стимульованої їжею секреції глюкагоноподобного пептиду 1 типу (ГПП-1) і глюкозозависимого инсулинотропного поліпептиду (ГІП) з кишечнику в системний кровотік протягом всього дня. Збільшуючи рівні ГПП-1 і ГІП, вилдаглиптин викликає підвищення чутливості β-клітин підшлункової залози до глюкози, що призводить до поліпшення глюкозозависимой секреції інсуліну. При застосуванні вилдаглиптина в дозі 50-100 мг/добу у хворих з цукровим діабетом 2 типу відзначається поліпшення функції β-клітин підшлункової залози. Ступінь поліпшення функції β-клітин залежить від ступеня їх вихідного пошкодження; так у осіб, не страждаючих цукровим діабетом (з нормальним рівнем глюкози в плазмі крові) вилдаглиптин не стимулює секрецію інсуліну і не знижує рівень глюкози. Підвищуючи рівні ендогенного ГПП-1, вилдаглиптин збільшує чутливість α-клітин до глюкози, що призводить до поліпшення глюкозозависимой регуляції секреції глюкагону. Зниження рівня надлишкового глюкагону під час їжі, в свою чергу, викликає зменшення інсулінорезистентності. Збільшення співвідношення інсулін/глюкагон на тлі гіперглікемії, обумовлене підвищенням рівнів ГПП-1 і ГІП, викликає зменшення продукції глюкози печінкою як в прандиальный період, так і після прийому їжі, що призводить до зниження рівня глюкози в плазмі крові. Крім того, на тлі застосування вилдаглиптина відзначається зниження рівня ліпідів у плазмі крові, однак цей ефект не пов'язаний з його дією на ГПП-1 і ГІП і поліпшенням функції β-клітин підшлункової залози. Відомо, що підвищення рівня ГПП-1 може призводити до уповільнення спорожнення шлунку, однак на тлі застосування вилдаглиптина такого ефекту не спостерігається. При застосуванні вилдаглиптина у 5795 хворих з цукровим діабетом 2 типу протягом від 12 до 52 тижнів у якості монотерапії або в комбінації з метформіном, похідними сульфонілсечовини, тиазолидиндионом, або інсуліном відзначається достовірне тривале зниження концентрації глікованого гемоглобіну (HbA1с) та глюкози крові натще. У клінічному дослідженні при застосуванні вилдаглиптина у дозі 50 мг 1 раз/добу протягом 6 місяців у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з нирковою недостатністю середньої (СКФ ≥ 30 до < 50 мл/хв/1.73 м2) або тяжкою (СКФ > 50 мл/хв/1.73 м2) ступеня, відзначалося клінічно значуще зниження HbA1c , порівняно з групою, яка отримує плацебо. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування Вилдаглиптин швидко абсорбується при прийомі внутрішньо з абсолютною біодоступністю 85%. У терапевтичному діапазоні доз збільшення Cmax вилдаглиптина в плазмі та AUC практично прямо пропорційно підвищенню дози препарату. Після прийому всередину натщесерце час досягнення Cmax вилдаглиптина в плазмі крові становить 1 год 45 хв. При одночасному прийомі з їжею швидкість абсорбції препарату знижується незначно: відзначається зменшення Cmax на 19% та збільшення часу її досягнення до 2 год 30 хв. Однак прийом їжі не впливає на ступінь абсорбції та AUC. Розподіл Зв'язування вилдаглиптина з білками плазми низьке (9.3%). Препарат розподіляється еквівалентно між плазмою та еритроцитами. Розподіл вилдаглиптина відбувається імовірно экстраваскулярно, Vd в рівноважному стані після в/в введення становить 71 к. Метаболізм Біотрансформація є основним шляхом виведення вилдаглиптина. В організмі у людини піддається перетворенню 69% дози препарату. Основний метаболіт - LAY151 (57% дози) фармакологічно неактивний і є продуктом гідролізу ціано-компонента. Близько 4% дози препарату піддаються амидному гідролізу. В експериментальних дослідженнях відзначається позитивний вплив ДПП-4 на гідроліз препарату. Вилдаглиптин не метаболізується за участю ізоферментів цитохрому Р450. Вилдаглиптин не є субстратом ізоферментів СУР450, не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому P450. Виведення Після прийому внутрішньо препарату близько 85% дози виводиться нирками та 15% - через кишечник, ниркова екскреція незміненого вилдаглиптина становить 23%. T1/2 після прийому внутрішньо становить близько 3 год незалежно від дози. Стать, індекс маси тіла та етнічна приналежність не впливають на фармакокінетику вилдаглиптина. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки (6-10 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) після одноразового застосування препарату відзначається зниження біодоступності вилдаглиптина на 20% і 8% відповідно. У хворих з тяжкою печінковою недостатністю (12 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) біодоступність вилдаглиптина підвищується на 22%. Збільшення або зменшення максимальної біодоступності вилдаглиптина, не перевищує 30%, не є клінічно значущим. Кореляції між ступенем тяжкості порушень функції печінки біодоступність препарату не виявлено. У пацієнтів з легкими, помірними і тяжкими порушеннями функції нирок, у хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності на гемодіалізі відзначається підвищення Cmax вилдаглиптина на 8-66% і AUC на 32-134%, не коррелирующее з тяжкістю порушення функції нирок, а також збільшення AUC неактивного метаболіту LAY151 в 1.6-6.7 рази, залежне від тяжкості порушення. T1/2 вилдаглиптина не змінюється. Максимальне збільшення біодоступності препарату на 32% (збільшення Cmax на 18%) у людей старше 70 років не є клінічно значущим і не впливає на інгібування ДПП-4. Фармакокінетичні особливості вилдаглиптина у дітей і підлітків молодше 18 років не встановлені. ДОЗУВАННЯ Галвус приймають всередину незалежно від прийому їжі. Режим дозування препарату слід підбирати індивідуально залежно від ефективності і переносимості. Рекомендована доза препарату при проведенні монотерапії або у складі двокомпонентної комбінованої терапії з метформіном, тиазолидиндионом або інсуліном, становить 50 мг або 100 мг на добу. У пацієнтів з більш тяжким перебігом цукрового діабету 2 типу, які отримують лікування інсуліном, Галвус рекомендується застосовувати в дозі 100 мг/добу. Дозу 50 мг/добу слід призначати на 1 прийом вранці. Дозу 100 мг/добу слід призначати по 50 мг 2 рази на добу вранці і ввечері. При застосуванні у складі двокомпонентної комбінованої терапії з похідними сульфонілсечовини рекомендована доза Галвуса становить 50 мг 1 раз/добу вранці. При призначенні в комбінації з похідними сульфонілсечовини ефективність терапії препаратом у дозі 100 мг/добу була подібною до такої в дозі 50 мг/добу. При недостатньому клінічному ефекті на тлі застосування максимальної рекомендованої добової дози 100 мг для кращого контролю глікемії можливо додаткове призначення інших гіпоглікемічних препаратів: метформіну, похідних сульфонілсечовини, тиазолидиндиона або інсуліну. У пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок та печінки не потребують корекції режиму дозування препарату. У пацієнтів з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (включаючи термінальну стадію хронічної ниркової недостатності на гемодіалізі) препарат слід застосовувати в дозі 50 мг 1 раз/добу. У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно корекції режиму дозування Галвуса. Оскільки досвіду застосування препарату у дітей і підлітків молодше 18 років ні, не рекомендується застосовувати препарат у цієї категорії хворих. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Галвус добре переноситься при призначенні в дозі до 200 мг/добу. Симптоми: при застосуванні препарату в дозі 400 мг/добу можуть спостерігатися болі в м'язах; рідко - легкі та транзиторні парестезії, лихоманка, набряки і транзиторне підвищення концентрації ліпази (вище ВМН в 2 рази). При збільшенні дози Галвуса до 600 мг/добу можливий розвиток набряків кінцівок з парестезіями і підвищення концентрації КФК, АЛТ, С-реактивного білка і міоглобіну. Всі симптоми передозування та зміни лабораторних показників зникають після припинення застосування препарату. Лікування: виведення препарату з організму за допомогою діалізу малоймовірне. Однак основний гідролізний метаболіт вилдаглиптина (LAY151) може бути видалений з організму шляхом гемодіалізу. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Галвус володіє низьким потенціалом лікарської взаємодії. Оскільки Галвус не є субстратом ферментів цитохрому Р450, а також не інгібує і не індукує ці ферменти, взаємодія Галвуса з лікарськими препаратами, які є субстратами, інгібіторами або індукторами Р450, малоймовірна. При одночасному застосуванні вилдаглиптин також не впливає на швидкість метаболізму препаратів, які є субстратами ферментів: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4/5.
Клінічно значущої взаємодії препарату Галвус з препаратами, що найбільш часто використовуються при лікуванні цукрового діабету 2 типу (глібенкламідом, піоглітазоном, метформіном) або володіють вузьким терапевтичним діапазоном (амлодипіном, дигоксином, раміприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не встановлено. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Достатніх даних щодо застосування Галвуса у вагітних немає, в зв'язку з чим препарат не слід застосовувати при вагітності. При порушеннях обміну глюкози у вагітних жінок відзначається підвищення ризику розвитку вроджених аномалій, а також частоти неонатальної захворюваності та смертності. В експериментальних дослідженнях при призначенні в дозах, що у 200 разів перевищують рекомендовані, препарат не викликав порушення фертильності та раннього розвитку ембріона і не виявляв тератогенної дії на плід. Оскільки невідомо, чи виділяється вилдаглиптин з грудним молоком у людини, Галвус не слід застосовувати в період лактації. ПОБІЧНІ ДІЇ При застосуванні препарату Галвус в якості монотерапії або в комбінації з іншими препаратами більшість небажаних реакцій були слабо виражені, мали тимчасовий характер і не вимагали відміни терапії. Кореляції між частотою небажаних явищ і віком, статтю, етнічною приналежністю, тривалістю застосування або режимом дозування не виявлено. Частота розвитку ангіоневротичних набряків на тлі терапії препаратом Галвус становила >1/10 000, <1/1 000 (градація "рідко") і була подібною до такої в контрольній групі. Найбільш часто ангіоневротичний набряк відмічався при призначенні препарату в комбінації з інгібіторами АПФ. У більшості випадків ангіоневротичний набряк були помірного ступеня тяжкості і зникали в ході продовження терапії вилдаглиптином. На тлі терапії препаратом Галвус рідко відмічалися порушення функції печінки (включаючи гепатит) безсимптомного перебігу. У більшості випадків ці порушення і відхилення показників функції печінки від норми розв'язалися самостійно без ускладнень після припинення терапії препаратом. При застосуванні Галвуса у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази/добу частота підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ або АСТ ≥ 3×ВМН) становила 0.2% 0.3% відповідно (порівняно з 0.2% в контрольній групі). Підвищення активності печінкових ферментів у більшості випадків були безсимптомними, не прогресували і не супроводжувалася холестатическими змінами або жовтяницею. Для оцінки частоти зустрічальності небажаних явищ використовувалися наступні критерії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), іноді (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (≤1/10 000), включаючи окремі повідомлення. При застосуванні препарату Галвус в якості монотерапії При застосуванні препарату Галвус у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази/добу частота відміни терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій (0.2% 0.1% відповідно) була не вище такої в групі плацебо (0.6%) або препарату порівняння (0.5%). На фоні монотерапії препаратом Галвус у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази/добу частота розвитку гіпоглікемії без збільшення ступеня тяжкості стану становила 0.5% (2 людини з 409) або 0.3% (4 з 1 082), що можна порівняти з препаратом порівняння та плацебо (0.2%). При застосуванні препарату Галвус у вигляді монотерапії не відзначалося підвищення маси тіла пацієнтів. З боку ЦНС: часто - запаморочення; іноді - головний біль. З боку травної системи: іноді - запори. З боку організму в цілому: іноді - периферичні набряки. Довгострокові клінічні дослідження тривалістю до 2 років не виявили яких-небудь додаткових відхилень профілю безпеки або непередбачених ризиків при застосуванні вилдаглиптина в якості монотерапії. При застосуванні Галвуса у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази на добу в комбінації з метформіном При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг/добу в комбінації з метформіном частота відміни терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій становила 0.4% (у групах вилдаглиптин (50 мг 2 рази/добу) метформін та плацебо метформін випадків скасування терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій не спостерігалось). При застосуванні Галвуса у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази на добу в комбінації з метформіном гіпоглікемія відзначалася в 0.9% та 0.5% випадків відповідно (у групі плацебо метформін - 0.4%). У групі Галвуса не спостерігалося розвитку тяжкої гіпоглікемії. Комбінована терапія вилдаглиптин метформін не впливав на масу тіла пацієнтів. З боку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - тремор, запаморочення, головний біль. Довгострокові клінічні дослідження тривалістю до 2 років не виявили яких-небудь додаткових відхилень профілю безпеки або непередбачених ризиків при застосуванні вилдаглиптина в комбінації з метформіном. При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг/добу в комбінації з похідними сульфонілсечовини При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг/добу в комбінації з глимепиридом частота відміни терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій становила 0.6% (порівняно з 0% у групі глімепірид плацебо). Частота розвитку гіпоглікемії у хворих, які отримували Галвус в дозі 50 мг/добу разом з глимепиридом, склала 1.2% (порівняно з 0.6% у групі плацебо глімепірид). У групі Галвуса не спостерігалося розвитку тяжкої гіпоглікемії. При застосуванні Галвуса в рекомендованій дозі (50 мг/добу) в комбінації з глимепиридом не відзначалося підвищення маси тіла пацієнтів. З боку ЦНС: часто - тремор, запаморочення, головний біль. З боку організму в цілому: часто — астенія. При застосуванні Галвуса у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази на добу у комбінації з похідними тиазолидиндиона При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг/добу в комбінації з піоглітазоном частота відміни терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій становила 0.7% (у групах вилдаглиптин (50 мг 2 рази/добу) піоглітазон і плацебо піоглітазон випадків скасування терапії у зв'язку з розвитком небажаних реакцій не спостерігалось). При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг/добу в комбінації з піоглітазоном в дозі 45 мг гіпоглікемія не відзначалася; в групі вилдаглиптин (у дозі 50 мг 2 рази/добу) піоглітазон (в дозі 45 мг) гіпоглікемія відзначалася 0.6% випадків, а у хворих, які отримували плацебо піоглітазон у дозі 45 мг, - 1.9% випадків. У групі Галвуса не спостерігалося розвитку тяжкої гіпоглікемії. Середнє збільшення маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували Галвус у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази на добу разом з піоглітазоном, становила 0.1 кг або 1.3 кг відповідно. При додаванні Галвуса у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази/добу до пиоглитазону в дозі 45 мг/добу частота розвитку периферичних набряків становила 8.2% і 7% відповідно (порівняно з 2.5% на тлі монотерапії піоглітазоном). Однак при призначенні початкової комбінованої терапії вилдаглиптином у дозі 50 мг 1 раз/добу або 2 рази на добу разом з піоглітазоном в дозі 45 мг/добу периферичні набряки спостерігались у 3.5% 6.1% хворих відповідно (порівняно з 9.3% на тлі монотерапії піоглітазоном в дозі 30 мг/добу). З боку серцево-судинної системи: часто - периферичні набряки. З боку організму в цілому: часто - збільшення маси тіла. При застосуванні Галвуса в дозі 50 мг 2 рази/добу в комбінації з інсуліном При призначенні препарату в комбінації з інсуліном не відзначалося підвищення ризику розвитку гіпоглікемії порівняно з комбінацією плацебо інсулін. Середнє збільшення маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували Галвус в дозі 50 мг 2 рази на добу разом з інсуліном, становила 0.9 кг З боку ЦНС: часто - головний біль. З боку травної системи: часто - нудота, метеоризм, гастроезофагальна рефлюксна хвороба. З боку обміну речовин: часто - гіпоглікемія. Постмаркетингові дослідження Під час проведення постмаркетингових досліджень були виявлені наступні побічні реакції: рідко - гепатит (звернемо при припиненні терапії); частота невідома - кропив'янка. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності. СВІДЧЕННЯ Цукровий діабет 2 типу: — в якості монотерапії у поєднанні з дієтотерапією і фізичними вправами; — у складі двокомпонентної комбінованої терапії з метформіном, похідними сульфонілсечовини, тиазолидиндионом або з інсуліном у випадку неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і монотерапії цими препаратами. ПРОТИПОКАЗАННЯ — спадкова непереносимість галактози, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція; — підвищена чутливість до вилдаглиптину і будь-яких інших компонентів препарату; Ефективність і безпека застосування препарату у дітей до 18 років не встановлена. З обережністю Галвус не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, включаючи хворих з підвищеною активністю печінкових ферментів (АЛТ або АСТ > 2.5 рази вище ВМН). Оскільки досвід застосування Галвуса хворих з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі обмежений, препарат не рекомендується призначати цій категорії хворих. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Оскільки в поодиноких випадках при застосуванні вилдаглиптина відзначалося підвищення активності амінотрансфераз (як правило, без клінічних проявів), перед призначенням Галвуса, а також регулярно в ході першого року лікування препаратом (1 раз в 3 місяці), рекомендується визначати біохімічні показники функції печінки. Якщо у пацієнта виявлена підвищена активність амінотрансфераз, цей результат слід підтвердити повторним дослідженням, а потім регулярно проводити визначення біохімічних показників функції печінки до тих пір, доки вони не нормалізуються. Якщо активність АСТ або АЛТ у 3 рази перевищує ВМН (що підтверджується повторними дослідженнями), препарат рекомендується відмінити. При розвитку жовтяниці або інших ознак порушення функції печінки на тлі застосування Галвуса терапію препаратом слід негайно припинити. Після нормалізації показників функції печінки лікування препаратом поновлювати не можна. При необхідності інсулінотерапії Галвус застосовують тільки в комбінації з інсуліном. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами Вплив Галвуса на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами не встановлено. При розвитку запаморочення на фоні лікування препаратом пацієнтам не слід керувати автотранспортом або працювати з механізмами. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Оскільки досвід застосування Галвуса хворих з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (включаючи термінальну стадію ниркової недостатності на гемодіалізі) обмежений, препарат не рекомендується призначати цій категорії хворих. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Галвус не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, включаючи хворих з підвищеною активністю печінкових ферментів (АЛТ або АСТ > 2.5 рази вище ВМН). ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно корекції режиму дозування Галвуса. ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Ефективність і безпека застосування препарату у дітей до 18 років не встановлена. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
