Фармгруппа: протигрибковий засіб.Фармдія: Протигрибковий засіб, що має високоспецифічним дією, інгібуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому P450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів в ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її зростання і реплікацію. Флуконазол, будучи высокоизбирательным для цитохрому P450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (в порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, эконазолом і кетоконазолом в меншій мірі пригнічує залежні від цитохрому P450 окиснювальні процеси у мікросомах печінки людини). Не має антиадрогенной активністю. Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomices dermatidis, Histoplasma capsulatum (у т. ч. при імунодепресії).Фармакокінетика: Абсорбція - висока (їжа не впливає на швидкість всмоктування), біодоступність - 90%. TCmax після прийому всередину натщесерце 150 мг - 0.5-1.5 ч і Cmax при пероральному введенні становить 90% від концентрації в плазмі при в/в введенні в дозі 2.5-3.5 мг/кг. Зв'язок з білками плазми - 11-12%. Концентрація в плазмі знаходиться в прямій залежності від дози. Css досягається на 4-5 день прийому (при прийомі 1 раз на добу). Введення "ударної" дози (у перший день), в 2 рази перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти концентрацію, відповідну 90% Css, до 2 дня. Добре проникає у всі рідини організму. Концентрація активної речовини у грудному молоці, суглобовій рідині, слині, мокротинні і перитонеальній рідині подібна до такої в плазмі. Постійні значення в вагінальному секреті досягаються через 8 год після прийому всередину і утримуються на цьому значенні не менше 24 год. Добре проникає у СМР, при грибковому менінгіті концентрація в СМР становить близько 85% від такої в плазмі. В потовій рідині, епідермісі і роговому шарі (селективне накопичення) досягаються концентрації, що перевищують сироваткові. Після прийому всередину 150 мг на 7 день концентрація у роговому шарі шкіри - 23.4 мкг/г, а через 1 тиждень після прийому другої дози - 7.1 мкг/г; концентрація в нігтях після 4 міс застосування в дозі 150 мг 1 раз в тиждень - 4.05 мкг/г у здорових і 1.8 мкг/г-в уражених нігтях. Об'єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. T1/2 - 30 ч. Є інгібітором ізоферменту CYP2C9 в печінці. Виводиться переважно нирками (80% - в незміненому вигляді, 11% - у вигляді метаболітів). Кліренс флуконазолу пропорційний КК. Фармакокінетика флуконазолу суттєво залежить від функціонального стану нирок, при цьому існує обернена залежність між T1/2 і КК. Після гемодіалізу протягом 3 год концентрація флуконазолу в плазмі знижується на 50%.Показання: Системні ураження, спричинені грибами Cryptococcus, включаючи менінгіт, сепсис, інфекції легенів і шкіри, як у хворих з нормальним імунним відповіддю, так і у хворих з різними формами імунодепресії (у т. ч. у хворих на Снід, при трансплантації органів); профілактика криптококової інфекції у хворих на Снід. Генералізований кандидоз: кандидемия, дисемінований кандидоз (з ураженням ендокарда, органів черевної порожнини, органів дихання, очей і сечостатевих органів), у т. ч. у хворих, які отримують курс цитостатичної або імунодепресивної терапії, а також при наявності інших факторів, що привертають до їх розвитку - лікування і профілактика. Кандидоз слизових оболонок: порожнини рота, глотки, стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі кандидози, кандидурія, шкірно-слизовий і хронічний оральний атрофічний кандидоз (пов'язаний з носінням зубних протезів). Генітальний кандидоз: вагінальний (гострий і рецидивуючий), баланіт. Профілактика грибкових інфекцій у хворих із злоякісними пухлинами на фоні хіміо - або променевої терапії; профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на Снід. Мікози шкіри: стоп, тіла, пахової ділянки, оніхомікоз, висівкоподібний лишай, шкірні кандидозні інфекції. Глибокі ендемічні мікози (кокцидиоидоз, споротрихоз і гістоплазмоз у хворих з нормальним імунітетом.Протипоказання: Гіперчутливість (у т. ч. до інших азольних протигрибкових ЛЗ в анамнезі), одночасний прийом терфенадину (на тлі постійного прийому флуконазолу в дозі 400 мг/добу і більше) і астемізолу, період лактації. З обережністю. Печінкова недостатність, поява висипки на тлі застосування флуконазолу у пацієнтів з поверхневою грибковою інфекцією та інвазивними/системними грибковими інфекціями, одночасний прийом терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг/добу, потенційно проаритмогенные стану у пацієнтів із множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу, одновременый прийом ЛЗ, що викликають аритмії), вагітність. Побічна дія: З боку травної системи: нудота, діарея, метеоризм, біль у животі, зміна смаку, блювання, рідко - порушення функції печінки (жовтяниця, гіпербілірубінемія, підвищення активності АЛТ, АСТ і ЛФ, гепатит, гепатоцелюлярний некроз), в т. ч. з летальним результатом. З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, рідко - судоми. З боку органів кровотворення: рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз. Алергічні реакції: шкірний висип, рідко - мультиформна ексудативна еритема (у т. ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактоїдні реакції (у т. ч. ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж шкіри). З боку ССС: збільшення тривалості інтервалу Q-T, мерехтіння/тріпотіння шлуночків. Інші: рідко - порушення функції нирок, алопеція, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.Передозування: Симптоми: галюцинації, параноїдна поведінка. Лікування: симптоматичне: промивання шлунка, форсований діурез. Гемодіаліз протягом 3 годин знижує концентрацію в плазмі приблизно на 50%.Взаємодія: Підвищує ефективність кумаринових антикоагулянтів (збільшення протромбінового часу; варфарину - у середньому на 12%), концентрацію зидовудину (збільшення побічних ефектів зидовудину), циклоспорину (при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу), рифабутину (при одночасному застосуванні описані випадки увеїту) і фенітоїну до клінічно значущого ступеня (при одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації фенітоїну в плазмі). Подовжує T1/2 теофіліну і збільшує ризик розвитку інтоксикації (необхідна корекція його дози). Підвищує концентрацію мідазоламу - підвищення ризику психомоторних ефектів (більш виражене при застосуванні флуконазолу всередину, ніж у/в); такролімусу - ризик нефротоксичності. При одночасному прийомі з похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, глипизид і толбутамід) слід періодично контролювати концентрацію глюкози в крові і, якщо необхідно, проводити корекцію дози гіпоглікемічних ЛЗ (оскільки флуконазол подовжує T1/2). Гідрохлоротіазид збільшує концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%, рифампіцин зменшує T1/2 на 20% і AUC - на 25%. Терфенадин і цизаприд підвищують ризик виникнення аритмій, включаючи пароксизми шлуночкової тахікардії (torsades de pointes). Особливі вказівки: Лікування необхідно продовжувати до появи клініко-гематологічної ремісії. Передчасне припинення лікування призводить до рецидивів. Лікування можна починати при відсутності результатів посіву або інших лабораторних досліджень, але при їх наявності рекомендується відповідна корекція фунгіцидної терапії. В ході лікування необхідно контролювати показники крові, функцію нирок і печінки. При виникненні порушень функції нирок і печінки слід припинити прийом препарату. Гепатотоксична дія флуконазолу зазвичай оборотно, симптоми зникають після припинення терапії. На фоні прийому препарату у хворих відзначалися рідкі випадки розвитку ексфоліативних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Хворі на Снід та злоякісними новоутвореннями більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. При появі у пацієнта під час лікування поверхневої грибкової інфекції, висипу, яку можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазивними/системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або багатоформна еритеми. Необхідний контроль протромбінового індексу при одночасному застосуванні з антикоагулянтами кумаринового ряду. Рекомендується здійснювати контроль за концентрацією циклоспорину в крові у пацієнтів, які отримують флуконазол, т. к. у хворих з пересадженою ниркою прийом флуконазолу в дозі 200 мг/добу призводить до повільного збільшення концентрації циклоспорину в плазмі.
