Фармакологічна дія Гіполіпідемічний препарат для прийому всередину. Знижує абсорбцію холестерину в кишечнику, в т. ч. холестерину рослинних жирів.
При вступі в тонкий кишечник езетіміб локалізується в щіткової облямівці тонкої кишки і перешкоджає всмоктуванню холестерину (Хс), що призводить до зменшення надходження Хс з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси Хс в печінці та збільшується виведення Хс із крові. Эзетрол не підвищує екскрецію жовчних кислот (на відміну від препаратів, що зв'язують жовчні кислоти) і не інгібує синтез Хс в печінці (на відміну від статинів). У двотижневому клінічному дослідженні, в яке було включено 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією, Эзетрол зменшував абсорбцію Хс в кишечнику на 54% порівняно з плацебо.
За рахунок зниження абсорбції Хс в кишечнику езетіміб зменшує надходження Хс в печінку. Статини знижують синтез Хс в печінці. За рахунок двох різних механізмів дії препарати цих двох класів при спільному призначенні забезпечують додаткове зниження рівня Хс. Эзетрол, який призначається в комбінації зі статинами, знижує рівень загального Хс, Хс-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і тригліцеридів і підвищує рівень Хс-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією в більшій мірі, ніж езетіміб або симвастатин, призначувані роздільно.
Клінічні дослідження показали, що підвищений рівень загального Хс, Хс-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В- головного білкового компонента ЛПНЩ - сприяє розвитку атеросклерозу. Крім того, знижений рівень Хс-ЛПВЩ асоціюється з розвитком атеросклерозу. В епідеміологічних дослідженнях встановлено, що серцево-судинна захворюваність і смертність знаходяться в прямій залежності від рівня загального Хс та Хс-ЛПНЩ і в зворотній залежності від рівня Хс-ЛПВЩ. Як і ЛПНЩ, ліпопротеїни, багаті холестерином і тригліцеридами, включаючи ЛПДНЩ, ЛППП і ремнанты, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу.
Для визначення вибірковості езетімібу щодо інгібування всмоктування Хс була проведена серія доклінічних досліджень. Езетіміб ингибировал всасывание14С-холестерину та не чинив впливу на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу, жиророзчинних вітамінів А і D. Фармакокінетика Всмоктування
Після прийому всередину езетіміб швидко всмоктується інтенсивно конъюгирует в тонкій кишці і печінки з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом з утворенням езетіміб-глюкуроніду. Смах езетіміб-глюкуроніду досягається через 1-2 год, езетімібу - через 4-12 ч. Абсолютну біодоступність езетімібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично нерозчинні у воді.
Одночасний прийом їжі з високим вмістом жиру, так і нежирної) не впливає на біодоступність езетімібу при прийомі внутрішньо у дозі 10 мг.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми крові езетімібу і езетіміб-глюкуроніду становить 99.7% і 88-92%, відповідно.
Метаболізм
Езетіміб метаболізується головним чином у тонкій кишці і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з наступним виведенням із жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігається у всіх досліджених видів. Езетіміб і езетіміб-глюкуронід є основними речовинами, що виявляються в плазмі крові, і становлять приблизно 10-20% і 80-90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетіміб і езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми в умовах інтенсивної кишково-печінкової рециркуляції.
Виведення
Після прийому всередину 20 мг меченого14С-езетімібу рівень сумарного езетімібу в плазмі крові склав 93% від загальної радіоактивності плазми крові. Через 48 год радіоактивні сліди препарату в плазмі крові не визначалися.
Т1/2 езетімібу і езетіміб-глюкуроніду становить близько 22 год.
Протягом 10 днів від загальної кількості прийнятої дози-з калом виводиться 78%, із сечею - 11%. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні дані для дітей у віці до 10 років відсутні. Абсорбція і метаболізм езетімібу у дітей, підлітків у віці 10-18 років і дорослих однакові. За даними вимірювання концентрації сумарного езетімібу фармакокінетичні показники у підлітків та дорослих не відрізнялися.
У літніх пацієнтів у віці старше 65 років концентрація в плазмі сумарного езетімібу приблизно в 2 рази вище, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Зниження Хс-ЛПНЩ і профіль безпеки у літніх і молодих добровольців, які отримували препарат Эзетрол, співставні.
Підбору дози для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю не потрібно. Після одноразового прийому препарату у дозі 10 мг AUC для сумарного езетімібу у хворих з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) збільшується приблизно в 1.7 рази порівняно зі здоровими добровольцями.
У 14-денному дослідженні при прийомі езетімібу в дозі 10 мг/добу у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC для сумарного езетімібу була приблизно в 4 рази більше порівняно зі здоровими добровольцями як в 1-й день, так і на 14-й день дослідження.
У зв'язку з недостатньо дослідженим дією підвищених доз езетімібу у хворих з помірною (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і важкої (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю застосування Эзетрола у даної категорії пацієнтів не рекомендується.
Після одноразового прийому езетімібу в дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (n=8) (КК не більше 30 мл/хв/1.73 м2) AUC для загального езетімібу збільшилася приблизно в 1.5 рази порівняно зі здоровими добровольцями (n=9). Даний результат не є клінічно значущим.
Концентрація езетімібу в плазмі крові дещо вища (менше 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня Хс-ЛПНЩ і профіль безпеки порівняємо у осіб обох статей. Тому корекції дози препарату для чоловіків або жінок не вимагається. Показання - первинна гіперхолестеринемія (Эзетрол призначають у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази /статинами/ або в якості монотерапії в доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального Хс, Хс-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і тригліцеридів, а також для підвищення рівня Хс-ЛПВЩ у пацієнтів з первинною /гетерозиготною сімейної і несімейної/ гіперхолестеринемією);
- гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія (Эзетрол в комбінації зі статинами рекомендується для зниження підвищеного рівня загального Хс, Хс-ЛПНЩ; пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування, наприклад, ЛПНЩ-аферез);
- гомозиготная ситостеролемия (або фитостеролемия) - підвищений рівень рослинних стеролів у плазмі при підвищеному або нормальному рівні Хс і нормальному вмісті тригліцеридів (Эзетрол рекомендується для зниження підвищеного рівня ситостеролу і кампестерола).
Режим дозування Перед початком лікування і під час всього періоду терапії Эзетролом пацієнти повинні дотримуватися липидопонижающую дієту. Препарат приймають внутрішньо у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.
Рекомендована доза Эзетрола в якості монотерапії або в комбінації зі статинами становить 10 мг 1 раз/добу.
При супутній терапії секвестрантами жирних кислот препарат призначають по 10 мг 1 раз/добу не пізніше ніж за 2 год до прийому секвестрантов жирних кислот або не раніше ніж через 4 години після їх прийому.
У літніх пацієнтів і пацієнтів з порушеннями функції нирок підбору дози не вимагається.
Підбору дози для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не потрібно. Побічна дія У клінічних дослідженнях тривалістю від 8 до 14 тижнів, в які було включено 3366 пацієнтів, Эзетрол, який призначається в добовій дозі 10 мг у якості монотерапії або в комбінації зі статинами, показав хорошу переносимість. Небажані ефекти були легкими та минущими; загальна частота побічних ефектів і частоти випадків відміни препарату не відрізнялася від показників при прийомі плацебо.
Небажані реакції, виявлені у 1-10% випадків при прийомі Эзетрола у вигляді монотерапії (n=1691) або одночасно зі статином (n=1675).
При монотерапії Эзетролом: головний біль, біль у животі, діарея.
При комбінованій терапії Эзетролом і статином: головний біль, стомлюваність, біль у животі, запор, діарея, здуття живота, нудота, підвищення активності АСТ і АЛТ.
Лабораторні показники: при монотерапії частота клінічно значущого підвищення печінкових трансаміназ (АЛТ і/або АСТ в 3 або більше разів перевищує верхню межу норми (ВМН) після прийому) була однаковою для препарату Эзетрол (0.5%) і плацебо (0.3%). При комбінованому лікуванні зі статинами частота клінічно значущого підвищення трансаміназ сироватки крові становить 1.3% для хворих, які приймали Эзетрол разом зі статином, і 0.4% - для приймали тільки статин. Підвищення трансаміназ зазвичай безсимптомний, не супроводжується розвитком холестазу і проходить як при продовженні лікування, так і після відміни препарату.
Частота виникнення клінічно значущого підвищення креатинфосфокінази (≥10хВГН) у пацієнтів, які отримували препарат Эзетрол, в монотерапії була схожа з даним показником у хворих, що отримували плацебо або статин в монотерапії.
При застосуванні Эзетрола в клінічній практиці відзначалися такі небажані реакції: ангіоневротичний набряк, шкірний висип, підвищення креатинфосфокінази, печінкових ферментів, гепатити, тромбоцитопенія, панкреатит, нудота, міалгія; дуже рідко - міопатія, рабдоміоліз. Протипоказання - підвищена чутливість до компонентів препарату;
- помірна (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і тяжка (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступінь печінкової недостатності;
- одночасне застосування з фібратами (в даний час ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам, які отримують циклоспорин. Вагітність та лактація Дослідження на тваринах з введенням езетімібу не виявили прямих і опосередкованих несприятливих ефектів у відношенні вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів та постнатального розвитку. При введенні вагітним щурам езетімібу в комбінації з ловастатином, симвастатином, правастатином і аторвастатином тератогенних ефектів не спостерігалося. При введенні вагітним кроликам з невеликою частотою відзначалися дефекти розвитку скелета плода.
Клінічні дані про застосування препарату Эзетрол при вагітності відсутні. Тому застосування Эзетрола при вагітності не рекомендується. У разі настання вагітності прийом Эзетрола слід припинити.
У дослідженнях на щурах було виявлено, що езетіміб виводиться з грудним молоком. Даних про виведення езетімібу з грудним молоком у жінок немає. У зв'язку з цим Эзетрол не рекомендується застосовувати у годуючих матерів. При необхідності застосування препарату слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Особливі вказівки Слід враховувати, що якщо Эзетрол призначають спільно з гіполіпідемічними засобами класу статинів, необхідно уважно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування даного статину.
При призначенні Эзетрола разом зі статином контроль функції печінки слід проводити на початку лікування, надалі - згідно з рекомендаціями для даного статину.
При необхідності одночасного призначення Эзетрола з циклоспорином треба контролювати концентрацію останнього.
В клінічних дослідженнях частота виникнення міопатії або рабдоміолізу, пов'язаних із застосуванням Эзетрола, не перевищувала таку в порівнянні з відповідною контрольною групою (плацебо або статин). Однак міопатія та рабдоміоліз є відомими небажаними побічними реакціями статинів та інших гіполіпідемічних препаратів. В клінічних дослідженнях частота підвищення креатинфосфокінази (≥10хВГН) становила 0.2% у групі Эзетрола в порівнянні з 0.1% у групі плацебо, і 0.1% у групі комбінованого призначення Эзетрола зі статином у порівнянні з 0.4% у групі монотерапії статином.
Використання в педіатрії
Клінічний досвід застосування Эзетрола у дітей і підлітків віком 9-17 років обмежений, тому не рекомендується призначати препарат цій категорії пацієнтів. Передозування
Повідомлялося про декілька випадків передозування, більшість з яких не супроводжувалося виникненням серйозних небажаних явищ.
У клінічних дослідженнях, в яких езетіміб призначався 15 здоровим добровольцям у дозі 50 мг/добу протягом 14 днів, в іншому - 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією у дозі 40 мг/добу протягом 56 днів, була продемонстрована добра переносимість.
У разі передозування проводять підтримуючу і симптоматичну терапію. Лікарська взаємодія Эзетрол не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Між эзетимибом і лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментами цитохрому P450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 та 3А4 або N-ацетилтрансферазой, клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.
Езетіміб не чинить впливу на фармакокінетику дапсона, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду, мідазоламу і варфарину.
Одночасний прийом циметидину з эзетимибом не впливає на біодоступність останнього.
При одночасному застосуванні з антацидами швидкість всмоктування езетімібу знижується, але не впливає на його біодоступність і, отже, не є клінічно значущою.
При одночасному застосуванні з колестираміном AUC для сумарного езетімібу (езетіміб езетіміб-глюкуронід) зменшується приблизно на 55%. Додаткове зниження Хс-ЛПНЩ за рахунок приєднання езетімібу до колестирамину може бути зменшено даними взаємодією.
Безпека та ефективність езетімібу при застосуванні з фібратами не встановлена. Фібрати можуть підвищувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. Одночасний прийом фенофибрата або гемфиброзила підвищує сумарну концентрацію езетімібу приблизно в 1.5 і 1.7 рази відповідно. Однак дане підвищення не розглядається як клінічно значуще. У доклінічних дослідженнях на собаках езетіміб підвищував рівень холестерину в жовчному міхурі. Хоча значення цих даних для людини невідомо, одночасне призначення Эзетрола з фібратами до проведення клінічних досліджень не рекомендується.
Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин або флувастатин при одночасному застосуванні з Эзетролом не викликають клінічно значущих фармакокінетичних змін.
У пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, з КК понад 50 мл/хв, постійно отримують циклоспорин, одноразовий прийом Эзетрола в дозі 10 мг супроводжувався в середньому 3.4-кратним (з розкидом від 2.3 до 7.9 рази) збільшенням AUC для езетімібу. В одного пацієнта, що перенесли трансплантацію нирки, і з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК 13.2 мл/хв/1.73 м2) і отримувала комплексну терапію, що включає циклоспорин, зазначалося 12-кратне збільшення Т1/2 Эзетрола в порівнянні з контрольною групою. У 12 добровольців, які отримували протягом 8 днів езетіміб в дозі 20 мг/добу одночасно з циклоспорином у добовій дозі 100 мг, на 7-й день було виявлено збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% у порівнянні з пацієнтами, у яких циклоспорин застосовувався в монотерапії в дозі 100 мг/добу. Умови і терміни зберігання Список Б. Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 2 роки. Умови відпустки з аптек Препарат відпускається за рецептом.
