Характеристика речовини Етопозид Протипухлинний засіб рослинного походження, напівсинтетична похідна подофілотоксину. Добре розчинний у метанолі і хлороформі, мало розчинний в етанолі, важко розчинний у воді і ефірі. Фармакологія Фармакологічна дія - протипухлинну. Надає фазоспецифичное цитотоксичну дію (впливає на клітини в пізню S і G2-фази клітинного циклу). Дія на клітини є дозозалежним. У високих концентраціях (10 мкг/мл і більше) викликає лізис клітин, що входять у стадію мітозу. У низьких концентраціях (0,3—10 мкг/мл) гальмує вступ клітин в профазу мітозу. Превалюючим макромолекулярным ефектом етопозиду є вплив на ДНК. Інгібує активність топоізомеразу II, впливаючи на просторову (топологічну) структуру ферменту, тим самим порушує процес реплікації ДНК, гальмує клітинний цикл, затримує проліферацію клітин. Може пригнічувати транспорт нуклеотидів, перешкоджаючи таким чином синтезу та відновленню ДНК.
При прийомі всередину абсорбція зі ШЛУНКОВО-кишкового тракту варіабельна (знижується при збільшенні дози), біодоступність у середньому становить 50% (у діапазоні від 25% до 75%). Після в/в введення кінетика етопозиду описується двофазної моделлю з T1/2 в 1-ю фазу близько 1,5 год, у термінальну — 4-11 ч. Загальний кліренс становить 33-48 мл/хв, або 16-36 мл/хв/м2. Загальний кліренс і термінальний T1/2 не залежать від дози в діапазоні доз 100-600 мг/м2. Не кумулює в плазмі при призначенні протягом 4-5 днів у дозі 100 мг/м2. Об'єм розподілу у рівноважному стані становить 18-29 л, або 7-17 л/м2. Слабо проходить через ГЕБ. Концентрації в спинномозковій рідині і тканинах пухлини мозку нижче, ніж у плазмі. Зв'язування з білками плазми становить 97%. Виявлена пряма кореляція між коефіцієнтом зв'язування етопозиду та рівнем сироваткового альбуміну у хворих на рак і у здорових добровольців. Незв'язана фракція етопозиду у хворих на рак значною мірою корелювала з рівнем білірубіну. Метаболізується в печінці. Виводиться нирками (44-60%, з них 67% — у незміненому вигляді), з фекаліями (до 16% — у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів), біліарний шляхом – 6% і менше. Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність Досліджень канцерогенності етопозиду в тестах на лабораторних тварин не проводили. Етопозид вважається потенційно канцерогенними для людини. Етопозид виявляв мутагенну і генотоксическое дію в ряді тестів, у т. ч. у тесті Еймса, тесті обміну сестринських хроматид і в тесті генних мутацій на клітинах яєчників китайських хом'ячків, у тестуванні хромосомних аберацій на мишачих або щурячих ембріональних клітинах кровотворних клітинах людини. В експериментальних дослідженнях у мишей і щурів показано тератогенну і ембріотоксичну дію. При в/в введенні щурам в період органогенезу етопозиду в дозі 0,4 мг/кг/добу (1/20 рекомендованої клінічної дози для людини (РДЧ) при розрахунку на площу поверхні тіла) відзначалася дозозалежна токсичність для материнського організму, ембріотоксичність і тератогенну дію (значні скелетні аномалії, экзэнцефалия, енцефалоцеле, анофтальмия); при дозах 1,2 і 3,6 мг/кг/добу (1/7 і 1/2 РДЧ) спостерігалася резорбція ембріонів у 90 та 100% випадків відповідно. При интраперитонеальном введенні мишам етопозиду в дозі 1 мг/кг (1/16 РДЧ) на 6-й, 7-й чи 8-й день вагітності також відзначалися ембріотоксичність і тератогенність (порушення формування черепа, значні скелетні аномалії); інтраперітонеальное введення 1,5 мг/кг (1/10 РДЧ) на 7-й день вагітності призводило до збільшення частоти випадків внутрішньоутробної загибелі, вад розвитку і зниження ваги плодів. Застосування речовини Етопозид Герміногенні пухлини яєчка і яєчників, рак легені, рак кори надниркових залоз, рак сечового міхура, гострий монобластний і мієлобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, лімфогранулематоз, саркоми Капоші, саркома Юїнга, рак шлунка, хоріонепітеліома, нейробластома. Протипоказання Гіперчутливість, виражена мієлосупресія (лейкопенія менше 1,5·109/л, тромбоцитопенія менше 75·109/л), гострі інфекції, ниркова та/або печінкова недостатність. Обмеження до застосування Алкоголізм, епілепсія, дитячий вік до 2 років (безпека та ефективність застосування не визначені). Застосування при вагітності і годуванні грудьми Протипоказано при вагітності (можливо мутагенна, тератогенна, канцерогенність).
Категорія дії на плід FDA — D. На час лікування слід припинити грудне вигодовування (невідомо, чи проникає етопозид у грудне молоко). Побічні дії речовини Етопозид За об'єднаним даними різних досліджень, що включали 2081 пацієнта, який одержував етопозид у якості монотерапії як всередину, так і в/в з використанням різних режимів дозування при лікуванні різних злоякісних новоутворень, спостерігалися наступні побічні ефекти. Гематологічна токсичність: лейкопенія менше 1·109/л (3-17%), лейкопенія менше 4·109/л (60-91%), тромбоцитопенія менше 50·109/л (1-20%), тромбоцитопенія менше 100·109/л (22-41%), анемія (0-33%). Мієлосупресія є дозозалежним і дозолімітуючим ефектом. У випадку лейкопенії максимальне зниження кількості гранулоцитів звичайно спостерігається через 7-14 днів після введення. Найменший рівень тромбоцитів відзначається через 9-16 днів після введення. Відновлення функції кісткового мозку відбувається зазвичай до 20-го дня. Про кумулятивної мієлосупресії не повідомлялося. Були відзначені поодинокі випадки гострого лейкозу (з передлейкозною фазою, так і без неї) у пацієнтів, які отримували етопозид у монотерапії або у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Гастроінтестинальна токсичність: нудота і блювання (31-43%), біль у животі (0-2%), анорексія (10-13%), діарея (1-13%), стоматит (1-6%), гепатотоксичність (0-3%), в т.ч. транзиторна гіпербілірубінемія, підвищення рівня печінкових трансаміназ. Нудота і рвота – найбільш часто виникаючі побічні ефекти зазвичай помірного або середнього ступеня вираженості, що вимагають відміни лікування у 1% пацієнтів, зазвичай трохи більш виражені при пероральному прийомі, ніж при в/в введенні. Для контролю цих побічних ефектів показано протиблювотні засоби. Гіпотензія: (1-2%). Після швидкого в/в введення відзначалася транзиторна гіпотензія, не пов'язана з кардиотоксичностью або ЕКГ-змінами. Для запобігання цього ускладнення рекомендується проводити інфузію етопозиду повільно (протягом 30-60 хв). При виникненні гіпотензії зазвичай припиняють інфузію і вводять рідини або проводять іншу підтримуючу терапію. При поновленні введення швидкість вливання слід зменшити. Алергічні реакції: (1-2%). Анафілактоїдні реакції: озноб, гарячка, тахікардія, бронхоспазм, задишка та/або зниження АТ — відзначалися у 0,7–2% пацієнтів при в/в введенні етопозиду і ≤1% пацієнтів при прийомі всередину. Ці реакції звичайно спостерігаються під час або відразу після введення етопозиду (див. «запобіжні Заходи»). Повідомлялося також про випадки гіпертензії і/або припливів крові до обличчя. Нормалізація АТ зазвичай відбувається протягом декількох годин після припинення інфузії етопозиду. Іноді виникали набряклість обличчя або язика, кашель, рясне потовиділення, ціаноз, відчуття стиснення в горлі, ларингоспазм, біль у спині, втрата свідомості. Про виникнення апное, пов'язаного з гіперчутливістю, повідомлялося рідко. У рідкісних випадках анафілаксія може призводити до летального результату. Дерматологічні реакції: оборотна алопеція (8-66%), іноді призводить до повної втрати волосся. При застосуванні в рекомендованих дозах можуть спостерігатися висипання, кропив'янка і/або свербіж. При використанні етопозиду в дозах, що перебувають у стадії дослідження, повідомлялося про розвиток генералізованих сверблячих еритематозних плямисто-папульозних висипань, що супроводжуються периваскулітом. Інші токсичні прояви. Периферична нейротоксичність (1-2%). Зрідка відзначаються: залишковий присмак у роті, лихоманка, пігментація, дисфагія, сліпота коркового генезу; спостерігався рецидив променевого дерматиту (1 випадок), метаболічний ацидоз, токсична дія на ЦНС (незвичайна втома, утруднення при ходьбі, відчуття оніміння або поколювання в пальцях рук і ніг, слабкість), м'язові судоми, гіперурикемія; флебіт (біль в місці ін'єкції), при попаданні під шкіру – виражена місцевоподразнювальну дію. Взаємодія При одночасному або послідовному застосуванні з препаратами, що спричиняють пригнічення функції кісткового мозку, або променевої терапією підвищується ризик розвитку мієлосупресії. На тлі лікування етопозидом може знижуватися дію інактивованих вірусних вакцин, а також можуть посилюватися побічні ефекти живих вірусних вакцин. Фармацевтично несумісний з розчинами, що мають лужні значення pH. Передозування Симптоми: посилення токсичності (гематологічної, з боку ШКТ). Лікування: симптоматична терапія. Специфічний антидот невідомий. Спосіб застосування та дози В/в крапельно, всередину. Режим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стадії захворювання, стану кровотворної системи і схеми хіміотерапії. Запобіжні заходи речовини Етопозид Лікування повинно проводитися лікарем, що має досвід проведення хіміотерапії, та за наявності умов, необхідних для купірування ускладнень лікування (стерильний бокс, достатній арсенал антибіотиків, можливість проведення замісної терапії компонентами крові).
З обережністю застосовувати при гіпоальбумінемії (можливе підвищення ризику токсичної дії етопозиду). Реакції гіперчутливості можуть спостерігатися після першого введення препарату. У разі виникнення таких реакцій (озноб, гарячка, тахікардія, бронхоспазм) необхідно припинити застосування препарату і почати лікування кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами, а також провести інше підтримуюче лікування. До початку, в період лікування і перед кожним наступним курсом необхідний контроль складу периферичної крові. У разі зниження кількості тромбоцитів нижче 50·109/л і/або абсолютного числа нейтрофілів до 0,5·109/л, терапію необхідно припинити. У хворих з розвилася в результаті лікування тромбоцитопенією необхідно дотримуватися крайню обережність при виконанні інвазивних процедур і стоматологічних втручань. У таких хворих необхідні регулярний огляд місць в/в введень, шкіри та слизових оболонок (для виявлення ознак кровоточивості), обмеження частоти венопункций і відмова від в/м ін'єкцій, контроль вмісту крові в сечі, блювотних масах, кале. Таким пацієнтам слід з обережністю голитися, робити манікюр, чистити зуби, користуватися зубними нитками і зубочистками, здійснювати профілактику запору, уникати падінь і інших пошкоджень, а також прийому алкоголю і аспірину, підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч. У зв'язку з можливим ризиком інфекційних захворювань хворим з розвиненої лейкопенією може знадобитися призначення антибіотиків. Необхідно відстрочити графік вакцинації хворому і проживають з ним членам сім'ї (проводити через 3-12 місяців після завершення останнього курсу хіміотерапії), слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту. Слід уникати экстравазального введення (внаслідок вираженого подразнюючої дії на навколишні тканини). При випадковому экстравазальном введення слід припинити ін'єкцію і продовжити введення в іншу вену (введення припиняють, як тільки з'явиться відчуття печіння). Навколо ураженого місця проводять підшкірні ін'єкції гідрокортизону і накладають пов'язку з 1% гідрокортизоновою маззю до зникнення еритеми (зазвичай на 24 год). Жінкам і чоловікам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції. Жінкам необхідно негайно повідомити лікаря про передбачуваної вагітності. Особливі вказівки Медичному персоналу рекомендується працювати з препаратом в рукавичках (при контакті зі шкірою може викликати висипання). У разі контакту зі шкірою або слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно промити водою з милом. Етанол в складі розчину етопозиду для в/в введення може бути фактором ризику для пацієнтів, які страждають захворюваннями печінки, алкоголізмом, епілепсією, а також для дітей.
