Склад плівкової оболонки: Опадрай II жовтий 85F32733 (спирт полівініловий 35-49%, тальк 9.8-25%, макрогол 3350 7.35-35.2%, титану діоксид, заліза оксид жовтий 15.15-30%). Фармакологічна дія етрозол надає антиестрогенної дії, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом высокоспецифичного конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як периферичної, так і в пухлинній тканинах.
У жінок в постменопаузальному періоді естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює що синтезуються у надниркових залозах андрогени (у першу чергу, андростендіон і тестостерон) у естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозола у добовій дозі 0,1 - 5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкового вмісту. Супресія синтезу естрогенів підтримується впродовж всього періоду лікування.
При застосуванні летрозола в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирниках не спостерігається, тест з адренокортикотропного гормону (АКТГ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів не потрібно.
Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. На тлі прийому летрозола не відзначається змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, зміни функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів.
На тлі лікування летрозолом слабо підвищується частота остеопорозу (6,9 % порівняно з 5,5 % при застосуванні плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку.
Адьювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживаність без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин.
Летрозол швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99.9%. Прийом їжі незначно знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозола в крові (Тмах) становить 1 годину при прийомі летрозола натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Смах) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, однак ступінь всмоктування летрозола (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC)) не змінюється.
Невеликі зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл:
Зв'язок летрозола з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозола в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Уявний об'єм розподілу у рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг Рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено.
Метаболізм:
Летрозол значною мірою зазнає метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивного карбинолового з'єднання.
Виведення:
Летрозол виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою - через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 годин.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри летрозола не залежать від віку пацієнта.
При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри летрозола не змінюються.
При печінкової недостатності середнього ступеня (ступінь тяжкості « » за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча і вище на 37 %, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У пацієнтів з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (ступінь тяжкості « » за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95 % і Т1/2 на 187 %. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг/добу), у цих випадках немає необхідності змінювати дозу летрозола немає. Побічні дії Побічні реакції, як правило, слабо або помірно виражені і, в основному, пов'язані з пригніченням синтезу естрогенів. Частота розвитку побічних реакцій класифікована згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто – більше 10%; часто - більше 1 і менше 10%; нечасто - більше 0,1 і менше 1%; рідко - більше 0,01 і менше 0,1%; дуже рідко - менше 0,01%, включаючи окремі повідомлення. Порушення з боку системи травлення: часто - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто - біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності «печінкових» ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)); дуже рідко - гепатит. Порушення з боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, депресія; нечасто - тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ястного каналу. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нечасто – лейкопенія. Порушення з боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, тромбоемболія; рідко - емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - задишка, кашель. Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірні висипання (включаючи еритематозну, макулопапулезную, везикулярную висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - шкірний свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (мультиформна еритема).
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто - болі в кістках, міалгія, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота не відома – синдром клацання пальця. Порушення з боку органа зору: нечасто - катаракта, подразнення очей, «затуманення» зору. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто - прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: нечасті - вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - приступообразні відчуття жару («припливи»), часто - підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, збільшення маси тіла, гиперхолистеринемия, підвищення апетиту, анорексія; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, болі в пухлинних вогнищах. Особливі умови Пацієнтки з тяжкою печінковою недостатністю (ступінь тяжкості « » за шкалою Чайлд-П'ю) повинні перебувати під постійним наглядом. Рекомендовано визначення концентрації холестерину в крові.
Під час терапії препаратом Эстролет®, враховуючи потенційну можливість настання вагітності, жінкам у періменопаузальному і ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні методи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузального гормонального рівня.
У процесі терапії летрозолом рекомендований моніторинг щільності кісткової тканини.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість і запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують концентрації уваги та швидких реакцій (у тому числі водіння автомобіля й керування складними механізмами).
При появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності. Передозування Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозола. Які-небудь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться з плазми за допомогою гемодіалізу. Показання Ранні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузальному періоді, в якості ад'ювантної терапії.
Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років.
Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді (терапія першої лінії).
Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок в постменопаузальному періоді (природному або викликане штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами. Протипоказання Підвищена чутливість до летрозолу або будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період грудного вигодовування. Вік до 18 років. З обережністю Помірна та тяжка печінкова недостатність (ступінь тяжкості « » за шкалою Чайлд-П'ю), ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) Одночасне застосування летрозола з препаратами, що володіють низьким терапевтичним індексом. Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактазная мальабсорбція (так як в лікарській формі міститься лактоза).
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування Препарат протипоказаний до застосування при вагітності і в період грудного вигодовування. Лікарська взаємодія При одночасному застосуванні летрозола з циметидином і варфарином клінічно значущих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозола в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає.
Згідно з результатами досліджень in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 - CYP2A6 та CYP2C19 (останнього - помірно). При вирішенні питання про значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, у 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не володіє здатністю істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 малоймовірні. Слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні летрозола і препаратів, що метаболізуються переважно за участю цих ізоферментів і мають вузький терапевтичний індекс. Дозування Внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Рекомендована доза препарату Эстролет® становить 2,5 мг (1 таблетка) один раз на добу, щодня, тривало. Як продовженої ад'ювантній терапії лікування повинно тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату Эстролет® слід припинити. У пацієнток літнього віку корекція дози препарату Эстролет® не потрібно. Пацієнтки з порушенням функції печінки і/або нирок 5 При печінковою або нирковою (кліренс креатиніну 10 мл/хв) недостатністю корекції дози препарату не потрібно. Тим не менш, при тяжкій печінковій недостатності (ступінь тяжкості « » за шкалою Чайлд-П'ю) пацієнтки повинні перебувати під постійним наглядом.
