ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Стимулятор еритропоезу. Эпоэтин альфа - глікопротеїд, специфічно стимулює еритропоез, активує мітоз і дозрівання еритроцитів із клітин-попередників еритроцитарного ряду. Рекомбінантний эпоэтин альфа синтезується в клітинах ссавців, в які вбудований ген, що кодує людський еритропоетин. По своєму складу, біологічних та імунологічних властивостей эпоэтин альфа ідентичний природному эритропоэтину людини.
Введення епоетину альфа призводить до підвищення рівнів гемоглобіну і гематокриту, поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця. Найбільш виражений ефект від застосування епоетину альфа спостерігається при анеміях, обумовлених хронічною нирковою недостатністю.
У дуже рідкісних випадках, при тривалому застосуванні еритропоетину для лікування анемічних станів може спостерігатися утворення нейтралізуючих антитіл до эритропоэтину з розвитком парціальної красноклеточной аплазії або без неї. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування і розподіл
При п/к введення епоетину альфа його концентрація в крові наростає повільно і сягає максимуму в період від 12 до 18 год після введення, T1/2 становить 16-24 год. Біодоступність епоетину альфа при п/к введенні становить 25-40%. Не кумулює.
Виведення
При в/в введення епоетину альфа у здорових осіб і хворих з уремією T1/2 становить 5-6 ч. ДОЗУВАННЯ Лікування анемії у хворих з хронічною нирковою недостатністю
Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі
Эральфон вводять п/к або в/в у кінці сеансу діалізу. При зміні способу введення препарат вводять у попередній дозі, потім дозу при необхідності коригують (при п/к способі введення препарату, для досягнення однакового терапевтичного ефекту потрібна доза на 20-30% менше, ніж при в/в введенні). Лікування препаратом включає два етапи:
1. Етап корекції: при п/к введенні препарату початкова разова доза становить 30 МО/кг 3 рази на тиждень. При в/в введенні препарату початкова разова доза становить 50 МО/кг 3 рази на тиждень. Період корекції триває до моменту досягнення оптимального вмісту гемоглобіну (100-120 г/л у дорослих і 95-110 г/л у дітей) і гематокриту (30-35%). Ці показники необхідно контролювати щотижня.
Можливі наступні ситуації:
1. Гематокрит підвищується від 0.5 до 1.0% в тиждень. У цьому випадку дозу не змінюють до досягнення оптимальних показників.
2. Швидкість приросту гематокриту менше 0.5% в тиждень. У цьому випадку необхідно підвищення разової дози в 1.5 рази.
3. Швидкість приросту більше 1.0% в тиждень. У цьому разі необхідно знизити разову дозу препарату в 1.5 рази.
4. Гематокрит залишається низьким або знижується. Необхідно проаналізувати причини резистентності перш ніж збільшити дозу препарату.
Ефективність терапії залежить від правильно підібраної індивідуальної схеми лікування.
2. Етап підтримуючої терапії: для підтримки гематокриту на рівні 30-35%, дозу препарату, яка застосовується на етапі корекції, слід зменшити в 1.5 рази. Потім підтримуючу дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням динаміки показників гематокриту і гемоглобіну.
У дітей, які перебувають на гемодіалізі, початкова разова доза становить 50 МО/кг 3 рази на тиждень п/к або в/в. При необхідності разову дозу підвищують 1 раз у 4 тижні на 25 МО/кг до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну. Підтримуюча разова доза у дітей з масою тіла менше 10 кг - 75-150 МО/кг (в середньому 100 МО/кг), 10-30 кг - 60-150 МО/кг (в середньому 75 МО/кг), більш 30 кг - 30-100 МО/кг (в середньому 33 МО/кг) 3 рази в тиждень.
Дорослим преддиализным пацієнтам початкова доза вводиться п/к або в/в 3 рази по 50 МО/кг на тиждень. При необхідності разову дозу збільшують 1 раз у 4 тижні на 25 МО/кг до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну. Підтримуюча доза - 17-33 МО/кг 3 рази на тиждень п/к або в/в.
Профілактика і лікування анемії у хворих з солідними пухлинами
Перед початком лікування рекомендується провести визначення концентрації ендогенного еритропоетину. При концентрації еритропоетину в сироватці крові менше 200 МО/мл, початкова разова доза препарату становить при в/в способі введення 150 МО/кг 3 рази на тиждень п/к.
Якщо після 4 тижнів лікування рівень гемоглобіну підвищився і становить не менше 10 г/л або кількість ретикулоцитів збільшився більш ніж на 40 000 клітин/мкл вище вихідного кількості, то доза Эральфона залишається незмінною (150 МО/кг 3 рази в тиждень).
Якщо після 4 тижнів лікування підвищення рівня гемоглобіну становить менше 10 г/л, і підвищення кількості ретикулоцитів становить менше 40 000 клітин/мкл у порівнянні з вихідною кількістю, то протягом наступних 4-х тижнів дозу збільшують до 300 МО/кг 3 рази на тиждень.
Якщо після додаткових 4 тижнів лікування при дозі Эральфона 300 МО/кг рівень гемоглобіну підвищився і становить не менше 10 г/л або кількість ретикулоцитів збільшився більш ніж на 40 000 клітин/мкл, то зберігають існуючу дозу Эральфона (300 МО/кг 3 рази в тиждень).
Якщо після 4 тижнів лікування в дозі 300 МО/кг маси тіла рівень гемоглобіну підвищується менш ніж на 10 г/л та підвищення кількості ретикулоцитів становить менше 40 000 клітин/мкл у порівнянні з вихідною кількістю, лікування слід припинити.
У разі підвищення рівня гемоглобіну більш ніж на 20 г/л протягом місяця дозу препарату необхідно зменшити на 25%.
Якщо вміст гемоглобіну перевищує 140 г/л, необхідно припинити лікування до зниження концентрації гемоглобіну нижче 120 г/л і потім продовжити введення Эральфона у дозі на 25% нижче початкової.
Терапія Эральфоном повинна тривати протягом 1 місяця після закінчення курсу хіміотерапії.
Рівень феритину сироватки (або рівень сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування Эральфоном. При необхідності призначається додатковий прийом препаратів заліза.
Профілактика і лікування анемії у хворих з ВІЛ-інфекцією
Рекомендується до початку лікування препаратів Эральфон визначити вихідне вміст ендогенного еритропоетину в сироватці крові. Проведені дослідження показують, що при вмісті еритропоетину більше 500 МО/мл ефект від терапії препаратом малоймовірний.
1. Етап корекції: препарат призначається в разовій дозі 100 МО/кг 3 рази на тиждень п/к або в/в протягом 8 тижнів. Якщо після закінчення 8 тижнів терапії не вдається досягнути задовільного ефекту (наприклад, знизити потребу в гемотрансфузіях або досягти підвищення рівня гемоглобіну), доза може поступово збільшуватися (не частіше, ніж 1 раз у 4 тижні) на 50-100 МО/кг 3 рази на тиждень. Якщо не вдалося досягти задовільного ефекту від терапії препаратом Эральфон в разовій дозі 300 МО/кг 3 рази в тиждень, то поява відповіді па подальшу терапію в більш високих дозах малоймовірно.
2. Етап підтримуючої терапії: після досягнення задовільного ефекту в фазі корекції анемії підтримуюча доза повинна забезпечити гематокрит у межах 30-35% і залежно від зміни дози зидовудину, наявність супутніх інфекційних або запальних захворювань. При гематокрит (більше 40%, слід припинити введення препарату до зниження гематокриту до 36%. При поновленні терапії доза епоетину альфа повинна бути зменшена на 25% з подальшим коригуванням для підтримки необхідного гематокриту. Вміст феритину сироватки необхідно визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування препаратом. При необхідності додатково призначається препарат заліза.
Профілактика і лікування анемії у хворих з мієломної хворобою, неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності і з хронічним лімфолейкозом
У цих хворих доцільність лікування эпоэтином альфа обумовлюється неадекватним синтезом ендогенного еритропоетину на тлі розвитку анемії. При рівні гемоглобіну нижче 100 г/л і вміст еритропоетину в сироватці крові нижче 100 МО/мл Эральфон вводять п/ш у початковій разовій дозі 100 МО/кг 3 рази на тиждень. Лабораторний контроль гемодинамічних показників проводять щотижня. При необхідності дозу препарату коригують у сторону збільшення або зменшення кожні 3-4 тижні. Якщо при досягненні тижневої дози 600 МО/кг збільшення концентрації гемоглобіну не спостерігається, подальше застосування епоетину альфа слід скасувати як неефективне.
Профілактика і лікування анемії у хворих з ревматоїдним артритом
У хворих з ревматоїдним артритом спостерігається пригнічення синтезу ендогенного еритропоетину під впливом підвищеної концентрації протизапальних цитокінів. Лікування анемії у цих хворих проводять препаратом при п/к введенні в дозі 50-75 МО/кг 3 рази на тиждень. При збільшенні рівня гемоглобіну менш ніж на 10 г/л за 4 тижні лікування дозу препарату збільшують до 150-200 МО/кг 3 рази на тиждень. Подальше підвищення дози представляється недоцільним.
Лікування і профілактика анемії у недоношених дітей, що народилися з низькою масою тіла
Эральфон вводять п/ш у дозі 200 МО/кг 3 рази на тиждень, починаючи з 6 дня життя, до досягнення цільових показників рівнів гемоглобіну і гематокриту, але не більше 6 тижнів.
Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові, перед хірургічними втручаннями
Рекомендується використовувати в/в шлях введення препарату. Эпоэтин альфа слід вводити після закінчення процедури збору крові. Перед призначенням Эральфона слід врахувати всі протипоказання щодо збирання аутологічної крові. Перед хірургічним втручанням Эральфон слід призначати 2 рази на тиждень протягом трьох тижнів. При кожному відвідуванні лікаря у хворого забирають порцію крові (якщо гематокрит ≥33% та/або рівень гемоглобіну ≥110 г/л) та зберігають для аутологічної трансфузії. Рекомендована доза препарату Эральфон - 600 МО/кг маси тіла в/в 2 рази на тиждень.
Рівень феритину сироватки (або рівень сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування препаратом Эральфон. При необхідності призначається додатковий прийом заліза.
За наявності анемії її причина повинна бути встановлена до початку терапії Эральфоном. Необхідно в найкоротші терміни забезпечити адекватне надходження заліза в організм, призначивши препарат заліза в дозі 200 мг/добу (з розрахунку на двовалентне залізо) та підтримувати надходження заліза на такому рівні протягом усього курсу терапії.
Пацієнти в перед - і післяопераційному періоді, які не беруть участі у програмі збирання аутологічної крові
Эральфон рекомендується вводити п/ш у дозі 600 МО/кг маси тіла на тиждень протягом трьох тижнів, які передують операції (21, 14 та 7 дні перед операцією) та в день операції. При необхідності, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період, Эральфон можна призначати щоденно в дозі 300 МО/кг маси тіла протягом 10 днів до операції, в день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо вміст гемоглобіну в передопераційному періоді досягає 150 г/л і вище, застосування епоетину слід припинити. До початку терапії эпоэтином альфа необхідно переконатися у відсутності у пацієнтів дефіциту заліза.
Всі пацієнти повинні отримувати адекватну кількість заліза (усередину 200 мг/добу з розрахунку на двовалентне залізо) протягом всього курсу лікування. По можливості слід забезпечити додаткове надходження заліза до початку терапії препаратом Эральфон для забезпечення адекватного депо заліза в організмі хворого.
Правила застосування шприца
— з автоматичним пристроєм захисту голки: слід уважно оглянути наповнений скляний шприц із захисним пристроєм, зняти захисний ковпачок з голки, провести ін'єкцію згідно зі стандартною процедурою. Варто натиснути на шток великим пальцем і утримувати до тих пір, поки вся доза препарату не буде введена. Захисний пристрій не активується, поки вся доза препарату не буде введена. Далі слід витягти голку, відпустити шток, дозволити захисному кожуху переміститься вперед до тих пір, поки голка повністю не буде захищена і заблокована на місці.
Слід уникати контакту з затискачами протягом підготовки шприца. Пристрій активується шляхом натискання на шток до затискачів.
Після завершення ін'єкції голка і шприц перемістяться тому в захисний пристрій.
— з неавтоматичних пристроєм захисту голки: слід провести ін'єкцію згідно зі стандартною процедурою. При проведенні ін'єкції пальці слід тримати на захисному кожусі, щоб запобігти передчасну активацію захисного пристрою. Після ін'єкції слід перемістити захисний пристрій вздовж голки. Звуковий клацання вкаже на правильність дії. Під час всієї процедури пальці повинні знаходитися позаду голки. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Симптоми: посилення побічних ефектів.
Лікування: проводять симптоматичну терапію, при високому рівні гемоглобіну - кровопускання. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Знижує концентрацію циклоспорину через збільшення ступеня зв'язування його з еритроцитами (може виникнути необхідність в корекції дози циклоспорину).
Фармацевтично несумісний з розчинами інших лікарських засобів. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Оскільки немає достатнього досвіду застосування еритропоетину при вагітності і в період лактації у людини, эпоэтин альфа слід призначати при вагітності тільки у тому випадку, якщо очікувані переваги для матері від його застосування перевищує можливий ризик для плода.
Невідомо, чи виділяється эпоэтин альфа з грудним молоком, тому при лікуванні препаратом Эральфон необхідно припинити грудне вигодовування.
При застосуванні у жінок репродуктивного віку з анемією на фоні хронічної ниркової недостатності можливе відновлення менструацій. Пацієнтку слід попередити про можливість настання вагітності та необхідності застосування надійних методів контрацепції до початку терапії.
В експериментальних дослідженнях на щурах і кроликах не виявлено тератогенну дію при в/в введенні у дозах до 500 ОД/кг маси тіла/добу; в більш високих дозах відмічено слабку, статистично незначуще зниження фертильності. ПОБІЧНІ ДІЇ Грипоподібні симптоми: на початку лікування - запаморочення, сонливість, гарячковий стан, головний біль, міалгія, артралгія.
З боку серцево-судинної системи: дозозалежне підвищення артеріального тиску, погіршення перебігу артеріальної гіпертензії (найчастіше у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю); в окремих випадках - гіпертонічний криз, різке підвищення артеріального тиску з симптомами енцефалопатії (головний біль, сплутаність свідомості) та генералізованими тоніко-клонічними судомами.
З боку системи кровотворення: тромбоцитоз; в окремих випадках - тромбози шунта або артеріовенозної фістули (у пацієнтів на гемодіалізі зі схильністю до артеріальної гіпотензії або з аневризмою, стенозом), аплазія еритроцитарного паростка.
Місцеві реакції: гіперемія, печіння, слабка або помірна болючість у місці введення (частіше виникають при п/к введення).
З боку лабораторних показників: зниження концентрації феритину в сироватці, при уремії - гіперкаліємія, гіперфосфатемія.
Інші: ускладнення, пов'язані з порушенням дихання або зі зниженням ПЕКЛО, імунні реакції (індукція утворення антитіл), загострення порфірії. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 8°С. Термін придатності - 2 роки. СВІДЧЕННЯ — анемія у хворих з хронічною нирковою недостатністю, у т. ч. які перебувають на гемодіалізі;
— профілактика та лікування анемій у хворих із солідними пухлинами, анемія у яких стала наслідком проведення протипухлинної терапії;
— профілактика та лікування анемій у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, викликаних застосуванням зидовудину, при концентрації ендогенного еритропоетину більше 500 МО/мл;
— профілактика та лікування анемій у хворих з мієломної хворобою, неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності, хронічним лімфолейкозом;
— профілактика та лікування анемій у хворих з ревматоїдним артритом;
— лікування і профілактика анемії у недоношених дітей, що народилися з низькою масою тіла до 1.5 кг;
— в рамках предепозитной програми перед великим хірургічним втручанням у хворих з рівнем гематокриту, рівним 33-39% для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов'язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у переливається крові перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину альфа;
— перед проведенням обширної операції з очікуваним крововтратою 900-1800 мл у дорослих пацієнтів, які не мають анемії або з легким і середнім ступенем анемії (концентрація гемоглобіну 100-130 г/л) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях і полегшення відновлення еритропоезу. ПРОТИПОКАЗАННЯ — парціальна красноклеточная аплазія після раніше проведеної терапії яким-небудь эритропоэтином;
— неконтрольована артеріальна гіпертензія;
— неможливість проведення адекватної антикоагулянтної терапії;
— важкі оклюзійні захворювання коронарних, сонних, мозкових і периферичних артерій та їх наслідки, включаючи гострий і нещодавно перенесений інфаркт міокарда та гостре порушення мозкового кровообігу (у рамках предепозитной програми збору крові, перед хірургічними операціями);
— підвищена чутливість до препарату або його компонентів.
З обережністю слід призначати препарат при злоякісних новоутвореннях, епілептичному синдромі (в т. ч. при наявності в анамнезі), при тромбоцитозе, тромбозі (в анамнезі), серповидно-клітинної анемії, залізо - або фолиеводефицитных станах, порфірії, хронічної печінкової недостатності. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Під час лікування необхідно щотижня контролювати АТ і проводити загальний аналіз крові (включаючи підрахунок тромбоцитів), визначення гематокриту та вмісту феритину в сироватці крові. В перед - і післяопераційному періоді концентрацію гемоглобіну слід контролювати частіше, якщо вихідна концентрація становила менше 140 г/л. Необхідно пам'ятати, що эпоэтин альфа при лікуванні анемії не замінює гемотрансфузию, але знижує необхідність її повторного застосування.
У пацієнтів з контрольованою артеріальною гіпертензією або тромботичними ускладненнями в анамнезі може знадобитися підвищення дози гіпотензивних лікарських засобів та/або антикоагулянтів відповідно.
При призначенні пацієнтам з печінковою недостатністю можливо уповільнення метаболізму епоетину альфа і виражене посилення еритропоезу. Безпека застосування препарату у цієї категорії пацієнтів не встановлено.
Хоча препарат стимулює еритропоез, не можна повністю виключити можливість впливу епоетину альфа на ріст деяких типів пухлин, у т. ч. кісткового мозку.
Слід враховувати можливість того, що передопераційне підвищення рівня гемоглобіну може служити фактором, що приводить до розвитку тромботичних ускладнень. Перед проведенням планового хірургічного втручання пацієнти повинні отримувати адекватну профілактичну антиагрегантну терапію. В перед - і післяопераційному періоді препарат не рекомендують призначати пацієнтам з вихідним рівнем гемоглобіну понад 150 г/л.
У дорослих пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, клінічно вираженою ІХС або хронічною серцевою недостатністю концентрація гемоглобіну не повинна перевищувати 100-120 г/л.
Перед початком лікування слід виключити можливі причини неадекватної реакції на препарат (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, ціанокобаламіну, важке отруєння солями алюмінію, супутні інфекції, запальні процеси та травми, приховані кровотечі, гемоліз, фіброз кісткового мозку різної етіології) і при необхідності скоригувати лікування.
До початку лікування слід оцінити запаси заліза в організмі. У більшості хворих з хронічною нирковою недостатністю, в онкологічних та ВІЛ-інфікованих пацієнтів концентрація феритину в плазмі зменшується одночасно зі збільшенням рівня гематокриту. Концентрацію феритину необхідно визначати протягом всього курсу лікування. Якщо вона становить менше 100 нг/мл, рекомендується замісна терапія препаратами заліза для прийому всередину з розрахунку 200-300 мг/добу (100-200 мг/добу для дітей). Недоношеним дітям пероральну терапію препаратами заліза в дозі 2 мг/добу слід призначати якомога раніше. Пацієнти, що здають аутологичную кров та перебувають у перед - або післяопераційному періоді, повинні отримувати адекватну кількість заліза всередину в дозі 200 мг/добу.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може викликати поліпшення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитися періодична корекція параметрів діалізу для підтримання концентрації сечовини, креатиніну і калію в межах норми.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові.
За наявними даними, застосування епоетину альфа у преддиализных пацієнтів не прискорює прогресування хронічної ниркової недостатності. Через підвищення гематокриту часто потрібно збільшити дозу гепарину під час гемодіалізу. При неадекватній гепаринизации можливі закупорка діалізної системи, тромбоз судинного доступу, особливо у хворих з тенденцією до гіпотензії або з ускладненнями артеріовенозної фістули (у т. ч. стеноз, аневризма). У таких хворих рекомендується профілактика тромбозів.
Враховуючи можливий більш виражений ефект препарату, його доза не повинна перевищувати дозу рекомбінантного еритропоетину, що використовувався в попередньому курсі лікування. Протягом перших двох тижнів дозу не змінюють, оцінюють співвідношення доза/відповідь. Після цього доза може бути зменшена або збільшена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
У період лікування, до встановлення оптимальної підтримуючої дози, пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (збільшення ризику підвищення артеріального тиску на початку терапії). ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ При призначенні пацієнтам з печінковою недостатністю можливо уповільнення метаболізму епоетину альфа і виражене посилення еритропоезу. Безпека застосування препарату у цієї категорії пацієнтів не встановлено. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
