Фармакологічна дія Эпоэтин альфа — глікопротеїд, специфічно стимулює еритропоез, активує мітоз і дозрівання еритроцитів із клітин-попередників еритроцитарного ряду. Рекомбінантний эпоэтин альфа синтезується в клітинах ссавців, в які вбудований ген, що кодує людський еритропоетин. По своєму складу, біологічних та імунологічних властивостей эпоэтин альфа ідентичний природному эритропоэтину людини. Введення епоетину альфа призводить до підвищення рівнів гемоглобіну і гематокриту, поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця. Найбільш виражений ефект від застосування епоетину альфа спостерігається при анеміях, обумовлених хронічною нирковою недостатністю. У дуже рідкісних випадках, при тривалому застосуванні еритропоетину для лікування анемічних станів, може спостерігатися утворення нейтралізуючих антитіл до эритропоэтину з розвитком парціальної красноклеточной аплазії або без неї. Фармакокінетика При внутрішньовенному введенні епоетину альфа у здорових осіб і хворих з уремією T1/2 — 5-6 годин. При підшкірному введенні епоетину альфа його концентрація в крові наростає повільно і сягає максимуму в період від 12 до 18 годин після введення, T1/2 — 16-24 години. Біодоступність епоетину альфа при підшкірному введенні — 25-40%. Не кумулює. Показання анемія у хворих з хронічною нирковою недостатністю, у т. ч. які перебувають на гемодіалізі;профілактика і лікування анемії у хворих з солідними пухлинами, анемія у яких стала наслідком проведення протипухлинної терапії;профілактика і лікування анемії у хворих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), викликаної застосуванням зидовудину, при рівні ендогенного еритропоетину більше 500 МО/мл;профілактика і лікування анемії у хворих з мієломної хворобою, неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності, хронічним лімфолейкозом, ревматоїдний артрит;лікування і профілактика анемії у недоношених дітей, що народилися з низькою масою тіла (до 1,5 кг);в рамках предепозитной програми перед великим хірургічним втручанням у хворих з рівнем гематокриту, рівним 33-39% для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов'язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у переливається крові перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину альфа;перед проведенням обширної операції з очікуваним крововтратою 900-1800 мл у дорослих пацієнтів, не мають анемії або з легким і середнім ступенем анемії (рівень гемоглобіну 100-130 г/л), для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях і полегшення відновлення еритропоезу. Протипоказання підвищена чутливість до препарату Эральфон або його компонентів;парціальна красноклеточная аплазія після раніше проведеної терапії яким-небудь эритропоэтином;неконтрольована артеріальна гіпертензія;неможливість проведення адекватної антикоагулянтної терапії;важкі оклюзійні захворювання коронарних, сонних, мозкових і периферичних артерій та їх наслідки, включаючи гострий і нещодавно перенесений інфаркт міокарда та гостре порушення мозкового кровообігу (у рамках предепозитной програми збору крові, перед хірургічними операціями).З обережністю : злоякісні новоутворення; епілептичний синдром, у т. ч. в анамнезі; тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезі); серповидно-клітинна анемія; залізо-, B12 - або фолієводефіцитної стану; порфирія; хронічна печінкова недостатність. Застосування при вагітності і годуванні грудьми У зв'язку з тим, що немає достатнього досвіду застосування еритропоетину при вагітності та лактації у людини, эпоэтин альфа слід призначати тільки в тому випадку, якщо очікувані переваги від його застосування перевищують можливий ризик для плоду і матері. Невідомо, чи виділяється эпоэтин альфа з грудним молоком. Особливі вказівки Під час лікування необхідно щотижня контролювати АТ і проводити загальний аналіз крові (включаючи тромбоцити, гематокрит, феритин). В перед - та післяопераційному періоді рівень гемоглобіну слід контролювати частіше, якщо вихідний рівень становив У хворих з контрольованою артеріальною гіпертензією або тромботичними ускладненнями в анамнезі може знадобитися підвищення дози гіпотензивних ЛЗ та/або антикоагулянтів відповідно. При призначенні пацієнтам з печінковою недостатністю можливо уповільнення метаболізму епоетину альфа і виражене посилення еритропоезу. Безпека застосування препарату у цієї категорії пацієнтів не встановлено. Хоча препарат стимулює еритропоез, не можна повністю виключити можливість впливу епоетину альфа на ріст деяких типів пухлин, у т. ч. кісткового мозку.
Слід враховувати можливість того, що передопераційне підвищення рівня гемоглобіну може служити фактором, що приводить до розвитку тромботичних ускладнень. Перед проведенням планового хірургічного втручання пацієнти повинні отримувати адекватну профілактичну антиагрегантну терапію. В перед - і післяопераційному періоді препарат не рекомендують призначати пацієнтам з вихідним рівнем гемоглобіну понад 150 г/л.
У дорослих пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, клінічно вираженою ІХС або хронічною серцевою недостатністю рівень гемоглобіну не має перевищувати 100-120 г/л.
Перед початком лікування слід виключити можливі причини неадекватної реакції на препарат (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, ціанокобаламіну, важке отруєння солями алюмінію, супутні інфекції, запальні процеси та травми, приховані кровотечі, гемоліз, фіброз кісткового мозку різної етіології) і при необхідності скоригувати лікування.
До початку лікування слід оцінити запаси заліза в організмі. У більшості хворих з хронічною нирковою недостатністю, в онкологічних та ВІЛ-інфікованих пацієнтів концентрація феритину в плазмі зменшується одночасно зі збільшенням рівня гематокриту. Концентрацію феритину необхідно визначати протягом всього курсу лікування. Якщо вона становить менше 100 нг/мл, рекомендується замісна терапія препаратами заліза для прийому всередину з розрахунку 200-300 мг/добу (100-200 мг/добу для дітей). Недоношеним дітям пероральна терапія препаратами заліза в дозі 2 мг/добу повинна призначатися якомога раніше. Пацієнти, що здають аутологичную кров та перебувають у перед - або післяопераційному періоді, повинні отримувати адекватну кількість заліза всередину в дозі 200 мг/добу.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може викликати поліпшення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитися періодична корекція параметрів діалізу для підтримання концентрації сечовини, креатиніну і калію в межах норми.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. За наявними даними, застосування епоетину альфа у преддиализных пацієнтів не прискорює прогресування хронічної ниркової недостатності. Через підвищення гематокриту часто потрібно збільшити дозу гепарину під час гемодіалізу. При неадекватній гепаринизации можливі закупорка діалізної системи, тромбоз судинного доступу, особливо у хворих з тенденцією до гіпотензії або ускладненнями артеріовенозної фістули (у т. ч. стеноз, аневризма). У таких хворих рекомендується профілактика тромбозів.
При застосуванні у жінок репродуктивного віку з анемією на фоні хронічної ниркової недостатності можливе відновлення менструацій. Пацієнтку слід попередити про можливість настання вагітності та необхідності застосування надійних методів контрацепції до початку терапії. В експериментальних дослідженнях на щурах і кроликах не виявлено тератогенну дію при в/в введенні у дозах до 500 ОД/кг/доб; в більш високих дозах відмічено слабку, статистично незначуще зниження фертильності.
Враховуючи можливий більш виражений ефект препарату, його доза не повинна перевищувати дозу рекомбінантного еритропоетину, що використовувався в попередньому курсі лікування. Протягом перших 2 тижнів дозу не змінюють, оцінюють співвідношення доза/відповідь. Після цього доза може бути зменшена або збільшена (див. «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У період лікування, до встановлення оптимальної підтримуючої дози, пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (збільшення ризику підвищення артеріального тиску на початку терапії). Склад 1 шприц (1 мл) містить: активна речовина: эпоэтин альфа (РЭПОЭТИН-СП — рекомбінантний еритропоетин людини) 10000 МО, допоміжні речовини: розчин альбуміну в перерахунку на сухий альбумін — 1 мг; натрію цитрату пентасесквигидрат — 2,32 мг або натрію цитрату дигідрат — 1,9104 мг; натрію хлорид — 2,336 мг; лимонної кислоти моногідрат — 0,0228 мг; вода для ін'єкцій — до 0,4 мл Спосіб застосування та дози Лікування анемії у хворих з хронічною нирковою недостатністю Дорослі, які перебувають на гемодіалізі. Эральфон вводять підшкірно або внутрішньовенно в кінці сеансу діалізу. При зміні способу введення препарат вводять у попередній дозі, потім дозу при необхідності коригують (при підшкірному шляху введення препарату для досягнення однакового терапевтичного ефекту потрібна доза на 20-30% менше, ніж при внутрішньовенному введенні). Лікування препаратом включає два етапи. 1. Етап корекції: при підшкірному введенні препарату початкова разова доза — 30 МО/кг 3 рази на тиждень. При внутрішньовенному введенні препарату початкова разова доза — 50 МО/кг 3 рази на тиждень. Період корекції триває до моменту досягнення оптимального рівня гемоглобіну (100-120 г/л у дорослих і 95-110 г/л у дітей) і гематокриту (30-35%). Ці показники необхідно контролювати щотижня. Можливі наступні ситуації: - гематокрит підвищується від 0,5 до 1% в тиждень. У цьому випадку дозу не змінюють до досягнення оптимальних показників; - швидкість приросту гематокриту менше 0,5% на тиждень. У цьому випадку необхідно підвищення разової дози в 1,5 рази; - швидкість приросту більше 1% в тиждень. У цьому разі необхідно знизити разову дозу препарату в 1,5 рази; - гематокрит залишається низьким або знижується. Необхідно проаналізувати причини резистентності, перш ніж збільшити дозу препарату. Ефективність терапії залежить від правильно підібраної індивідуальної схеми лікування. 2. Етап підтримуючої терапії: для підтримки гематокриту на рівні 30-35%, дозу препарату, яка застосовується на етапі корекції, слід зменшити в 1,5 рази. Потім підтримуючу дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням динаміки рівнів гематокриту і гемоглобіну. Діти, які перебувають на гемодіалізі. Початкова доза — 50 ОД/кг 3 рази на тиждень. При необхідності разову дозу підвищують 1 раз в 4 тиждень на 25 ОД/кг до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну. Підтримуюча доза у дітей з масою тіла менше 10 кг — 75-150 ОД/кг (в середньому 100 ОД/кг) 3 рази в тиждень; 10-30 кг — 60-150 ОД/кг (в середньому 75 ОД/кг) 3 рази в тиждень; понад 30 кг — 30-100 ОД/кг (в середньому 33 ОД/кг) 3 рази в тиждень. Дорослі преддиализные пацієнти. Початкова доза вводиться підшкірно або внутрішньовенно 3 рази по 50 ОД/кг в тиждень. При необхідності разову дозу збільшують 1 раз в 4 тижні на 25 ОД/кг до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну. Підтримуюча доза — 17-33 ОД/кг 3 рази на тиждень.
Профілактика і лікування анемії у хворих з солідними пухлинами Перед початком лікування рекомендується провести визначення рівня ендогенного еритропоетину. При концентрації сироваткового еритропоетину менше 200 МО/мл початкова доза препарату становить при внутрішньовенному способі введення 150 МО/кг 3 рази на тиждень. Якщо через 4 тижні лікування рівень гемоглобіну підвищується і складає не менше 10 г/л або кількість ретикулоцитів збільшився більш ніж на 40000 клітин/мкл понад вихідного рівня, то доза препарату залишається незмінною (150 МО/кг 3 рази в тиждень). Якщо через 4 тижні лікування підвищення рівня гемоглобіну становить менше 10 г/л та підвищення кількості ретикулоцитів становить менше 40000 клітин/мкл порівняно з вихідним рівнем, то протягом наступних 4 тижні дозу збільшують до 300 МО/кг 3 рази на тиждень. Якщо після додаткових 4 тижні лікування при дозі препарату 300 МО/кг рівень гемоглобіну підвищився і становить не менше 10 г/л або кількість ретикулоцитів збільшується більш ніж на 40000 клітин/мкл, то зберігають існуючу дозу препарату (300 МО/кг 3 рази в тиждень). Якщо через 4 тижнів лікування в дозі 300 МО/кг рівень гемоглобіну підвищився менш ніж на 10 г/л та підвищення кількості ретикулоцитів становить менше 40000 клітин/мкл порівняно з вихідним рівнем, слід припинити лікування. У разі підвищення рівня гемоглобіну більш ніж на 20 г/л протягом місяця, дозу препарату необхідно зменшити на 25%. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 140 г/л, необхідно припинити лікування до зниження рівня гемоглобіну нижче 120 г/л і потім продовжити введення препарату в дозі на 25% нижче початкової.
Терапія препаратом повинна тривати протягом 1 місяця після закінчення курсу хіміотерапії. Рівень феритину сироватки (або рівень сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування препаратом. При необхідності призначається додатковий прийом заліза. Профілактика і лікування анемії у хворих з ВІЛ-інфекцією
Рекомендується до початку лікування препаратом Эральфон визначити вихідний рівень ендогенного еритропоетину в сироватці крові. Проведені дослідження показують, що при рівні еритропоетину більше 500 МО/мл ефект від терапії препаратом малоймовірний. Лікування препаратом включає 2 етапи. 1. Етап корекції: препарат призначається в дозі 100 МО/кг 3 рази на тиждень підшкірно або внутрішньовенно протягом 8 тижнів. Якщо після закінчення 8 тижнів терапії не вдається досягнути задовільного ефекту (наприклад знизити потребу в гемотрансфузіях або досягти підвищення рівня гемоглобіну), доза може поступово збільшуватися (не частіше ніж 1 раз у 4 тижні) на 50-100 МО/кг 3 рази на тиждень. Якщо не вдалося досягти задовільного ефекту від терапії препаратом Эральфон в дозі 300 МО/кг 3 рази в тиждень, то поява відповіді на подальшу терапію в більш високих дозах малоймовірно. 2. Етап підтримуючої терапії: після досягнення задовільного ефекту в фазі корекції анемії підтримуюча доза повинна забезпечити рівень гематокриту в межах 30-35% залежно від зміни дози зидовудину, наявність супутніх інфекційних або запальних захворювань. При гематокрит більше 40%, слід припинити введення препарату до зниження гематокриту до 36%. При поновленні терапії доза епоетину альфа повинна бути зменшена на 25% з подальшим коригуванням для підтримки необхідного рівня гематокриту. Рівень феритину сироватки (або рівень сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування препаратом. При необхідності призначається додатковий прийом заліза. Профілактика і лікування анемії у хворих з мієломної хворобою, неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності і хронічним лімфолейкозом У цих хворих доцільність лікування эпоэтином альфа обумовлюється неадекватним синтезом ендогенного еритропоетину на тлі розвитку анемії. При рівні гемоглобіну нижче 100 г/л і сироваткового еритропоетину нижче 100 МО/мл Эральфон вводять підшкірно в початковій дозі 100 МО/кг 3 рази на тиждень. Лабораторний контроль гемодинамічних показників проводять щотижня. При необхідності дозу препарату коригують у сторону збільшення або зменшення кожні 3-4 тиж. Якщо при досягненні тижневої дози 600 МО/кг збільшення рівня гемоглобіну не спостерігається, подальше застосування епоетину альфа слід скасувати як неефективне. Профілактика і лікування анемії у хворих з ревматоїдним артритом У хворих з ревматоїдним артритом спостерігається пригнічення синтезу ендогенного еритропоетину під впливом підвищеної концентрації прозапальних цитокінів. Лікування анемії у цих хворих проводять препаратом при підшкірному введенні у дозі 50-75 МО/кг 3 рази на тиждень. При збільшенні рівня гемоглобіну менш ніж на 10 г/л через 4 тижні лікування дозу препарату збільшують до 150-200 МО/кг 3 рази на тиждень. Подальше підвищення дози представляється недоцільним. Лікування і профілактика анемії у недоношених дітей, що народилися з низькою масою тіла Эральфон вводять підшкірно у дозі 200 МО/кг 3 рази на тиждень, починаючи з 6-го дня життя до досягнення цільових показників рівнів гемоглобіну і гематокриту, але не більше 6 тижнів. Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові, перед хірургічними втручаннями Рекомендується використовувати внутрішньовенний шлях введення препарату. Эпоэтин альфа слід вводити після закінчення процедури збору крові. Перед призначенням препарату слід врахувати всі протипоказання щодо збирання аутологічної крові. Перед хірургічним втручанням Эральфон слід призначати 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів. При кожному відвідуванні лікаря у хворого забирають порцію крові (якщо гематокрит ≥33% та/або рівень гемоглобіну ≥110 г/л) та зберігають для аутологічної трансфузії. Рекомендована доза препарату Эральфон — 600 МО/кг в/в 2 рази на тиждень.
Рівень феритину сироватки (або рівень сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та в процесі лікування препаратом. При необхідності призначається додатковий прийом заліза. За наявності анемії її причина повинна бути встановлена до початку терапії эпоэтином альфа. Необхідно в найкоротші терміни забезпечити адекватне надходження заліза в організм, призначивши перорально препарат заліза в дозі 200 мг/добу (з розрахунку на двовалентне залізо) та підтримувати надходження заліза на такому рівні протягом усього курсу терапії. Пацієнти в перед - і післяопераційному періоді, які не беруть участі у програмі збирання аутологічної крові Рекомендується використовувати підшкірне введення препарату в дозі 600 МО/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією) та в день операції. При необхідності, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період, Эральфон можна призначати щоденно в дозі 300 МО/кг протягом 10 днів до операції, в день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо рівень гемоглобіну в передопераційному періоді досягає 150 г/л і вище, застосування епоетину альфа необхідно припинити. До початку терапії эпоэтином альфа необхідно переконатися у відсутності у пацієнтів дефіциту заліза. Всі пацієнти повинні отримувати адекватну кількість заліза (перорально 200 мг/добу з розрахунку на двовалентне залізо) протягом всього курсу лікування. По можливості, слід забезпечити додаткове пероральне надходження заліза до початку терапії эпоэтином альфа для забезпечення адекватного депо заліза в організмі хворого. Побічні дії На початку лікування може відмічатися гриппоподобная симптоматика: запаморочення, сонливість, гарячковий стан, головний біль, міалгія, артралгія. З боку ССС: дозозалежне підвищення артеріального тиску, погіршення перебігу артеріальної гіпертензії (найчастіше у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю), в окремих випадках — гіпертонічний криз, різке підвищення артеріального тиску з симптомами енцефалопатії (головний біль, сплутаність свідомості) та генералізованими тоніко-клонічними судомами. З боку органів кровотворення: тромбоцитоз, в окремих випадках — тромбози шунта або артеріовенозної фістули (у т. ч. пацієнти на гемодіалізі зі схильністю до артеріальної гіпотензії або з аневризмою, стенозом), аплазія еритроцитарного паростка. Алергічні реакції: шкірний висип (слабко або помірно виражена), екзема, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк. Місцеві реакції: гіперемія, печіння, слабка або помірна болючість у місці введення (частіше виникають при п/к введення). З боку лабораторних показників: зниження концентрації феритину в сироватці, при уремії — гіперкаліємія, гіперфосфатемія. Інші: ускладнення, пов'язані з порушенням дихання або зі зниженням ПЕКЛО, імунні реакції (індукція утворення антитіл), загострення порфірії. Лікарська взаємодія Знижує концентрацію циклоспорину через збільшення ступеня зв'язування його з еритроцитами (може виникнути необхідність в корекції дози циклоспорину).
