ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Циклофосфамід є алкілуючих цитостатичних препаратом, хімічно близьким до азотним аналогам іприту. Передбачається, що механізм дії включає утворення поперечних зшивок між нитками ДНК і РНК, а також інгібування синтезу білка. ФАРМАКОКІНЕТИКА Вміст препарату в крові після в/в введення і прийому всередину однакові. Метаболізується в основному в печінці під дією мікросомальної оксидазной системи, утворюючи активні алкілуючі метаболіти (4-ВІН циклофосфамід і алдофосфамид), частина яких піддається подальшій трансформації до неактивних метаболітів, частина транспортується в клітини, де під впливом фосфатаз перетворюються у метаболіти, що володіють цитотоксичною дією. Cmax метаболітів достигаетв плазмі через 2-3 год після в/в введення. Зв'язування незміненого препарату з білками плазми крові незначна (12-14%), але деякі метаболіти зв'язуються більш ніж на 60%. Через ГЕБ проникає в обмеженій мірі. Циклофосфамід виводиться з організму нирками, в основному у формі метаболітів, проте 5-25% введеної дози виділяється з сечею в незміненому вигляді, а також з жовчю. T1/2 складає 7 год для дорослих і 4 години - для дітей. ДОЗУВАННЯ Эндоксан входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим, при виборі режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Найбільш часто застосовувані дози і режими для дорослих і дітей при парентеральному введенні: — 50-100 мг/м2 щодня протягом 2-3 тижнів; — 100-200 2 мг/м2 або 3 рази на тиждень протягом 3-4 тижнів, всередину або в/в; — 600-750 мг/м2 1 раз у 2 тижні в/в. — 1500-2000мг/м2 1 раз в 3-4 тижні до сумарної дози 6-14 р.
При застосуванні препарату у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, може знадобитися зниження дози як Ендоксану,так і інших препаратів. Перед в/в введенням препарат розчиняють у воді для ін'єкцій або 0.9% розчині натрію хлориду до концентрації 20 мг/мл ПЕРЕДОЗУВАННЯ Специфічний антидот при передозуванні препарату невідомий. У випадках передозування слід використати підтримуючі заходи, включаючи відповідне лікування інфекцій, прояви мієлосупресії або кардіотоксичності. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Індуктори мікросомального окислення в печінці можуть індукувати микросомальный метаболізм циклофосфаміду, що призводить до підвищеного утворення аликилирующих метаболітів, знижуючи тим самим період напіввиведення циклофосфаміду і підвищуючи його активність. Застосування циклофосфаміду, що викликає помітне і тривале пригнічення активності холінестерази, посилює дію суксаметония, а також знижує або уповільнює метаболізм кокаїну, тим самим, підсилюючи і/або збільшуючи тривалість його ефекту і підвищуючи ризик токсичної дії. При одночасному застосуванні з алопуринолом, крім того, може посилюватися токсична дія на кістковий мозок. При одночасному застосуванні циклофосфаміду, алопуринолу, колхіцину, пробенециду, сульфинпиразона може знадобитися корекція доз протиподагричних препаратів. Застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти при використанні циклофосфаміду. Циклофосфамід може підвищувати антикоагулянтну активність в результаті зниження в печінці синтезу факторів згортання крові і порушення утворення тромбоцитів, але може також і знижувати активність антикоагулянтів допомогою невідомого механізму. Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може порушувати активацію циклофосфаміду і тим самим його дію, пацієнтам не рекомендується вживати в їжу грейпфрут або пити сік з грейпфрута. Циклофосфамід підсилює кардіотоксичність доксорубіцину і даунорубицина. Інші імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин) підвищують ризик розвитку інфекцій та вторинних пухлин. При одночасному застосуванні ловастатину у хворих при трансплантації серця можливе підвищення ризику гострого некрозу скелетних м'язів і гострої ниркової недостатності. Лікарські засоби, що спричиняють мієлосупресію, а також променева терапія - можливе адитивне пригнічення функції кісткового мозку. Одночасне застосування цитарабіну у високих дозах з циклофосфамідом при підготовці до трансплантації кісткового мозку призводило до підвищення частоти кардіоміопатії з подальшим летальним кінцем. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Препарат протипоказаний при вагітності та в період лактації. Препарат може викликати стерильність як у чоловіків, так і у жінок, яка в деяких випадках може мати незворотний характер. У значної частини жінок розвивається аменорея, регулярні менструації зазвичай відновлюється протягом кількох місяців після припинення лікування. У дівчаток, в результаті лікування циклофосфамідом під час препубертатного періоду, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально і менструації були нормальними; у подальшому вони були здатні до зачаття. У чоловіків, у результаті лікування препаратом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, пов'язана з підвищенням рівня гонадотропінів при нормальній секреції тестостерону. Статевий потяг і потенція у таких пацієнтів не порушується, У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвиваються нормально, однак, може відзначатися олігоспермія або азооспермія та підвищена секреція гонадотропінів. Може відзначатися атрофія яєчок різного ступеня. У деяких хворих азооспермія, викликана препаратом, має оборотний характер, проте відновлення порушеної функції може наставати лише через декілька років після припинення лікування. ПОБІЧНІ ДІЇ З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія; рідко - тромбоцитопенія, анемія. Найбільше зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів звичайно спостерігається на 7-14 день лікування. Відновлення показників крові при лейкопенії зазвичай починається через 7-10 днів після припинення лікування. З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, рідше стоматит, дискомфорт або біль в абдомінальній ділянці, діарея або запор. Є окремі повідомлення про розвиток геморагічного коліту, жовтяниці. Відзначені поодинокі випадки порушення функції печінки, що проявляються підвищенням активності печінкових трансаміназ, рівня лужної фосфатази та вмісту білірубіну в сироватці крові. У 15-50% хворих, які отримують високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусульфаном і тотальним опроміненням під час алогенної трансплантації кісткового мозку, розвивається облітеруючий ендофлебіт печінкових вен. Аналогічна реакція у дуже рідкісних випадках також спостерігається у хворих, які отримують високі дози одного циклофосфаміду у хворих з апластичною анемією. Цей синдром звичайно розвивається через 1-3 тижні після трансплантації кісткового мозку і характеризується різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом і гіпербілірубінемією. Також може спостерігатися печінкова енцефалопатія. З боку шкіри і шкірних придатків: часто розвивається алопеція. Відростання волосся починається після завершення лікування препаратом або навіть під час тривалого лікування; волосся можуть відрізнятися за своєю структурою і кольором. Іноді під час лікування з'являється висип на шкірі, спостерігається пігментація шкіри і зміни нігтів. З боку сечовидільної системи: геморагічний уретрит, цистит, некроз ниркових канальців. В окремих випадках цей стан може носити важкий характер і навіть призводити до летального результату. Також може розвиватися фіброз сечового міхура, іноді має поширений характер, у поєднанні з циститом або без нього. У сечі можуть виявлятися атипові епітеліальні клітини сечового міхура. Ці побічні ефекти залежать від дози Ендоксану і тривалості лікування. Профілактики циститу сприяє гідратація та застосування препарату месна. Зазвичай при важких формах геморагічного циститу необхідно припинити лікування препаратом. При призначенні високих доз циклофосфаміду у рідкісних випадках може спостерігатися порушення функції нирок, гіперурикемія, нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти. Інфекції: у хворих з важкими формами імуносупресії можуть розвиватися серйозні інфекції. З боку серцево-судинної системи: кардіотоксичність спостерігалася при введенні високих доз від 4.5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарату протягом декількох днів, зазвичай у складі інтенсивної комбінованої протипухлинної або медикаментозної терапії при трансплантації органів. При цьому відзначалися тяжкі та іноді призводили до летального результату епізоди застійної серцевої недостатності, обумовленої геморагічним міокардитом. З боку дихальної системи: інтерстиціальний легеневий фіброз (при введенні високих доз препарату протягом тривалого часу). З боку репродуктивної системи: порушення оогенеза і сперматогенезу. Препарат може викликати стерильність як у чоловіків, так і у жінок, яка в деяких випадках може мати незворотний характер. У значної частини жінок розвивається аменорея, регулярні менструації зазвичай відновлюється протягом кількох місяців після припинення лікування. У дівчаток, в результаті лікування циклофосфамідом під час препубертатного періоду, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально і менструації були нормальними; у подальшому вони були здатні до зачаття. У чоловіків, у результаті лікування препаратом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, пов'язана з підвищенням рівня гонадотропінів при нормальній секреції тестостерону. Статевий потяг і потенція у таких пацієнтів не порушується, У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвиваються нормально, однак, може відзначатися олігоспермія або азооспермія та підвищена секреція гонадотропінів. Може відзначатися атрофія яєчок різного ступеня. У деяких хворих азооспермія, викликана препаратом, має оборотний характер, проте відновлення порушеної функції може наставати лише через декілька років після припинення лікування. Канцерогеннность: у деяких хворих, яким раніше проводилося лікування препаратом у монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами і/або іншими методами лікування, розвивалися вторинні злоякісні пухлини. Найчастіше це були пухлини сечового міхура (зазвичай у хворих, які раніше страждали геморагічним цистит), мієлопроліферативні або лімфопроліферативні захворювання. Вторинні пухлини найчастіше розвивалися у хворих в результаті лікування первинних міелопроліферативних злоякісних пухлин або незлокачественных захворювань, при порушенні імунних процесів. У ряді випадків вторинна пухлина розвивалася через декілька років після припинення лікування препаратом. Оцінюючи співвідношення очікуваних позитивних результатів і можливого ризику застосування препарату, слід завжди мати на увазі ймовірність індукції препаратом злоякісної пухлини. Алергічні реакції: шкірний висип, кропив'янка або свербіж; рідко - анафілактичні реакції. Інше: описаний один випадок можливої перехресної чутливості з іншими алкілуючими агентами. Циклофосфамід може перешкоджати нормальному заживленню ран. Можливий розвиток синдрому, схожого з синдромом неадекватної секреції АДГ. Почервоніння, набряк або біль у місці введення. Прилив крові до обличчя або почервоніння обличчя, головний біль, підвищена пітливість. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Список А. Препарат слід зберігати при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — гострий лімфобластний та хронічний лімфолейкоз; — лімфогранулематоз; — неходжкінські лімфоми; — множинна мієлома; — рак молочної залози; — рак яєчників; — нейробластома; — ретинобластома; — грибоподібний мікоз.
Эндоксан застосовується також у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами для лікування раку легені, герміногенних пухлин, раку шийки матки, раку сечового міхура, саркоми м'яких тканин, ретикулосаркоми, саркоми Юїнга, пухлини Вільмса, раку передміхурової залози. Як імуносупресивної кошти Эндоксан застосовується при прогресуючих аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, колагенози, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром) і для придушення реакції відторгнення трансплантата. ПРОТИПОКАЗАННЯ — виражені порушення функції кісткового мозку; — цистит; — затримка сечовипускання; — активні інфекції; — вагітність; — лактація; — підвищена чутливість до циклофосфаміду або інших допоміжних речовин, що входять до складу лікарської форми.
З обережністю: при важких захворюваннях серця, печінки і нирок, адреналэктомии, подагрі (в анамнезі), нефроуролитиазе, пригнічення функції кісткового мозку, інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами, попередньої променевої або хіміотерапії. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Під час лікування препаратом необхідно регулярно проводити аналіз крові (особливо звертаючи увагу на вміст нейтрофілів і тромбоцитів) для оцінки ступеня мієлосупресії, а також регулярно проводити аналіз сечі на наявність еритроцитів, поява яких може передувати розвитку геморагічного циститу. При появі ознак циститу з мікро - або макрогематурією, лікування Эндоксаном слід припинити. При зниженні кількості лейкоцитів до 2500/мкл та/або тромбоцитів до 100 000/мкл лікування Эндоксаном слід припинити. У разі виникнення інфекцій у процесі терапії Эндоксаном лікування повинно бути або припинено, або повинна бути знижена доза препарату. При застосуванні високих доз Ендоксану з метою профілактики розвитку геморагічного циститу призначається препарат месна. В період лікування слід утримуватися від прийому алкогольних напоїв. Якщо протягом перших 10 днів після операції, проведеної під загальною анестезією, хворому призначають Эндоксан, необхідно поставити до відома про це анестезіолога. Хворому після проведення адреналэктомии необхідно провести коригування доз як ГКС, які застосовуються для замісної терапії, так і препарату Эндоксан. Жінкам і чоловікам під час лікування Эндоксаном слід використовувати надійні методи контрацепції ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Протипоказаний: — цистит; — затримка сечовипускання. З обережністю: при важких захворюваннях нирок. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ З обережністю: при важких захворюваннях печінки. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
