ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Протипухлинний препарат, алкилирующее з'єднання. Оксаліплатин відноситься до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-диаминоциклогексаном. Оксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Він також виявляє активність in vitro і in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з фторурацилом спостерігається синергидное цитотоксичну дію.
Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що биотрансформированные водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між - і внутритяжевых містків, пригнічують синтез ДНК, що веде до цитотоксичності і протипухлинного ефекту. ФАРМАКОКІНЕТИКА Розподіл і метаболізм In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації та не виявляється у плазмі крові вже до кінця 2-годинного введення в дозі 85 мг/м2 , при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах або виводяться нирками. Платина зв'язується з альбуміном плазми крові і виводиться нирками протягом перших 48 год Виведення До п'ятого дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Виведення оксаліплатину у пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості: виведення оксаліплатину достовірно корелює з КК. Загальний плазмовий кліренс ультрафильтрующейся платини зменшується при КК 50-80 мл/хв на 34%, при КК 30-49 мл/хв - на 57%, а при КК менше 30 мл/хв - на 79% порівняно з таким при КК понад 80 мл/хв. При зниженні функції нирок також знижуються нирковий кліренс ультафильтующейся платини і виведення платини нирками. ДОЗУВАННЯ Оксаліплатин застосовується тільки у дорослих. Ад'ювантна терапія раку ободової кишки: в/в по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні в комбінації з фторурацилом і кальцію фолинатом протягом 12 циклів (6 місяців). Лікування дисемінованого колоректального раку: в/в по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні в комбінації з фторурацилом і кальцію фолинатом (до прогресії захворювання або розвитку явищ неприйнятною токсичності). Лікування раку яєчників: в/в по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях для медичного застосування цих препаратів. Спосіб застосування Інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню фторурацилу. В/в інфузія препарату проводиться через інфузійну систему в периферичні вени або через центральний венозний катетер одночасно з в/в інфузією кальцію фолінату у 5% розчині декстрози протягом 2-6 год з допомогою Y-подібної системи для в/в введення, приєднаної безпосередньо перед місцем введення. Ці два препарати не можна змішувати в одній інфузійній ємності. Кальцію фолінат не повинен містити в своєму складі трометамол як допоміжну речовину і повинен розлучатися тільки 5% розчином декстрози і ніколи не повинен розлучатися лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами.
Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній системі з іншими препаратами.
У випадку екстравазації (попадання інфузійного розчину з препаратом оточують вену тканини) введення його повинно бути негайно припинене і розпочато звичайне місцеве симптоматичне лікування.
При застосуванні оксаліплатину не потрібна гіпергідратація.
Повторні введення оксаліплатину виробляють лише при кількості нейтрофілів >1500/мкл і тромбоцитів >75 000/мкл.
Рекомендації щодо корекції режиму введення оксаліплатину
Вводиться дозу слід коригувати залежно від переносимості.
У випадку гематологічних порушень (кількість нейтрофілів <1500/мкл та/або тромбоцитів <75 000/мкл) після курсу лікування або до початку лікування (до першого курсу лікування) призначення наступного курсу або першого курсу відкладають до відновлення кількості формених елементів крові до прийнятних значень (до кількості нейтрофілів ≥1500/мкл та/або тромбоцитів ≥75 000/мкл). До початку лікування і перед кожним наступним циклом слід проводити загальний аналіз крові з точним визначенням кількості лейкоцитів і тромбоцитів.
При розвитку важкої/загрозливою життя діареї, тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів <1000/мкл), важкої тромбоцитопенії ступеня (кількість тромбоцитів <50 000/мкл) введення оксаліплатину повинне бути припинене до поліпшення або відновлення цих показників і доза оксаліплатину при наступних введеннях повинна бути знижена на 25% в доповнення до кожного необхідного в цьому випадку зниження дози фторурацилу.
При виникненні неврологічних симптомів (парестезія, дизестезии - проявів периферичної сенсорної невропатії) рекомендуються такі зміни режиму дозування виходячи з їх тривалості і вираженості:
- при неврологічних симптомів, що турбують пацієнта, тривалістю більше ніж 7 днів або зберігається до наступного циклу лікування парестезії без функціональних порушень наступна доза оксаліплатину повинна бути знижена на 25%;
- при парестезії з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, введення оксаліплатину повинне бути припинене;
- при зменшенні вираженості неврологічних симптомів після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання про поновлення лікування. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкими і помірними порушеннями функції нирок рекомендована доза препарату становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок потрібна зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. Пацієнти з порушеннями функції печінки Зміна дози у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти літнього віку Профіль безпеки оксаліплатину при комбінації з фторурацилом у хворих старше 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Корекції режиму дозування у пацієнтів літнього віку не потрібна. Правила приготування розчину препарату При приготуванні і при введенні препарату Элоксатин не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Для розведення препарату слід використовувати тільки рекомендовані розчинники. Не розчиняти і не розводити 0.9% розчином натрію хлориду і не змішувати з іншими лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами. Для приготування інфузійного розчину концентрат Элоксатин розводять в 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації не менше 0.2 мг/мл Розчин для інфузій рекомендується використовувати відразу після приготування. Якщо розчин не був введений одразу після приготування, його можна зберігати протягом 24 год при температурі від 2° до 8°С.
Розчин з ознаками випадіння осаду підлягає знищенню. Можна використовувати лише прозорий розчин. Препарат не можна вводити нерозведеним. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Симптоми: можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів. Лікування: антидот до оксалиплатину невідомий. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, суворий контроль гематологічних показників. Лікування симптоматичне. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми крові in vitro при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранисетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося. При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину. У пацієнтів, які отримують Элоксатин в дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед введенням фторурацилу, не спостерігалося змін концентрації фторурацилу в крові. Фармацевтична взаємодія Препарат Элоксатин фармацевтично не сумісний з 0.9% розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Элоксатин протипоказаний до застосування при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування). Жінки і чоловіки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати надійні методи контрацепції. ПОБІЧНІ ДІЇ Частота побічних ефектів, наведених нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), рідко (>1/10 000, ≤1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000), включаючи окремі повідомлення; частота невідома - за наявними даними визначити частоту зустрічальності не представляється можливим. Комбінована терапія оксаліплатином і фторурацилом/кальцію фолинатом З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Частота виникнення цих побічних ефектів збільшується при лікуванні препаратом Элоксатин (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацил /- кальцію фолінат порівняно з монотерапією у препаратом Элоксатин в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні, наприклад, частота анемії (80% у порівнянні з 60%), частота нейтропенії (70% порівняно з 15%), частота тромбоцитопенії (80% порівняно з 40%). Тяжка анемія (гемоглобін <8 г/дл) або тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50 000/мкл) виникали з однаковою частотою (<5% пацієнтів, коли препарат Элоксатин застосовувався у вигляді монотерапії або в комбінації з фторурацилом). Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <1000/мкл) виникала з більшою частотою при застосуванні препарату Элоксатин в комбінації з фторурацилом порівняно з монотерапією препаратом Элоксатин (40% порівняно з 15% пацієнтів). Часто: фебрильна нейтропенія (включаючи 3-4 ступінь). Рідко: аутоімунна гемолітична анемія і тромбоцитопенія. З боку травної системи Дуже часто: нудота, блювання, діарея, стоматит або мукозит (запалення слизових оболонок), болі в животі. З важкими діареєю і/або блюванням може бути пов'язано розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, кишкової непрохідності, порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Элоксатин і фторурацилу. Часто: шлунково-кишкова кровотеча. Рідко: коліт, включаючи псевдомембранозний коліт, спричинений Clostridium difficile, панкреатит. З боку печінки та жовчовивідних шляхів Дуже рідко: синдром печінкової синусоїдальної обструкції, також відомий під назвою вено-оклюзійної хвороби печінки або патологічні прояви, пов'язані з цим захворюванням печінки, включаючи пелиозный гепатит, вузлову регенеративну гіперплазію, перисинусоидальный фіброз, клінічними проявами яких можуть бути портальна гіпертензія або підвищення активності печінкових трансаміназ, ЩФ в сироватці крові. З боку нервової системи Дуже часто: гострі нейросенсорні прояви (ці симптоми зазвичай виникають наприкінці 2-годинної інфузії препарату Элоксатин або протягом декількох годин після введення препарату і самостійно зменшуються протягом декількох наступних годин або днів і часто знову виникають в наступних циклах; вони можуть виникати або посилюватися при впливі низьких температур або холодних предметів; зазвичай вони виражаються в появі скороминущої парестезії, дизестезии і гіпестезії). Гострий синдром гортанно-глоткової дизестезии виникає у 1-2% пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишки/відчуття задухи без будь-яких об'єктивних дихальних розладів (відсутність ціанозу або гіпоксії) або ларингоспазму, або бронхоспазму (відсутність стридора або свистячого дихання). Інші іноді зустрічаються симптоми, зокрема порушення функції черепних нервів, або асоціюються з вищепереліченими небажаними явищами або зустрічаються ізольовано: птоз; диплопія (двоїння в очах); афонія, дисфонія, захриплість голосу, іноді описуються як параліч голосових зв'язок; порушення чутливості мови або дизартрія, іноді описується як афазія; невралгія трійчастого нерва, лицьові болі, болі в очах, зниження гостроти зору, звуження полів зору. Крім цього спостерігалися такі симптоми: спазм жувальних м'язів, м'язові спазми, мимовільні м'язові скорочення, м'язові посмикування, міоклонус; порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги; почуття здавлення/відчуття тиску/дискомфорт/біль у глотці або грудній клітці. Дизестезия або парестезія кінцівок і периферична сенсорна нейропатія. Лімітуючої токсичністю препарату Элоксатин є неврологічна токсичність. Вона проявляється у вигляді периферичної сенсорної невропатії, яка характеризується периферичної дизестезией та/або парестезією з розвитком або без розвитку судомних м'язових скорочень, часто провокуються холодом (85-95% пацієнтів). Час збереження цих симптомів, які звичайно зменшуються між циклами лікування, зростає зі збільшенням кількості проведених циклів лікування. Виникнення болю або функціональних порушень та їх тривалість є показаннями для корекції режиму дозування або навіть скасування лікування. Ці функціональні порушення, включаючи труднощі при виконанні точних рухів, є наслідками сенсорних порушень. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози приблизно 800 мг/м2 (наприклад, 10 циклів) становить ≤15%. У більшості випадків неврологічні прояви та симптоми зменшуються після припинення лікування. Дисгевзія (порушення смакових відчуттів). Рідко: дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів, симптом Лермітта, оборотна парието-окципитальная лейкоэнцефалопатия. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини Дуже часто: болі в спині (у разі появи такої небажаної реакції слід обстежити пацієнта для виключення гемолізу, т. к. були рідкісні повідомлення про його розвитку). Часто: артралгія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто: кашель. Часто: гикавка. Рідко: гостра інтерстиціальне ураження легень, іноді зі смертельним результатом, легеневий фіброз. З боку серцево-судинної системи Дуже часто: носова кровотеча. Часто: тромбоз глибоких вен, тромбоемболія, підвищення АТ. З боку сечовидільної системи Дуже рідко: гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин Часто: алопеція (менше 5% пацієнтів при монотерапії). З боку органа зору Рідко: минуще зниження гостроти зору, звуження полів зору, неврит зорового нерва, минуща втрата зору, оборотна після припинення лікування. З боку органа слуху й лабіринтові порушення Рідко: глухота. З боку імунної системи Дуже часто: алергічні реакції, такі як шкірний висип (зокрема кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт. Часто: анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття болю в грудній клітці та анафілактичний шок. З боку обміну речовин Дуже часто: анорексія. Загальні розлади Дуже часто: слабкість; лихоманка, озноб (тремтіння) або з-за розвитку інфекцій (із фебрильною нейтропенією або без неї) або внаслідок можливої імунної реакції, астенія. Місцеві реакції Дуже часто: повідомлялось про розвиток реакцій у місці введення, включаючи біль, гіперемію, набряк та тромбоз. Экстравазация (попадання інфузійного розчину з препаратом оточують вену тканини) може також призводити до виникнення локальних болю і запалення, які можуть бути різко вираженими і призводити до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли препарат Элоксатин вводиться у периферичну вену. Постмаркетинговий досвід З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома - гемолітико-уремічний синдром. З боку нервової системи: частота невідома - судоми. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 30°С; не заморожувати. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — ад'ювантна терапія раку ободової кишки ІІІ стадії (С за Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини (в комбінації з фторурацилом/кальцію фолинатом); — дисемінований колоректальний рак (в комбінації з фторурацилом/кальцію фолинатом); — рак яєчників в якості 2-ї лінії терапії. ПРОТИПОКАЗАННЯ — мієлосупресія (кількість нейтрофілів < 2000/мкл та/або тромбоцитів < 100 000/мкл) до початку першого курсу лікування; — периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування; — вагітність; — лактація (грудне вигодовування); — дитячий вік до 18 років; — підвищена чутливість до оксалиплатину та інших компонентів препарату, а також до інших похідних платини.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) (потрібне моніторування функції нирок та корекція режиму дозування). ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Элоксатин слід застосовувати тільки в спеціалізованих онкологічних відділеннях, і його введення повинне проводитися під наглядом онколога, що має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Постійний контроль розвитку можливих токсичних ефектів при лікуванні оксаліплатином обов'язковий. Регулярно (1 раз у тиждень), а також перед кожним введенням препарату Элоксатин слід проводити контроль вмісту формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня рекомендовано перед застосуванням препарату ретельно зіставити ризик та користь. Необхідно суворо контролювати функцію нирок. Початкова доза оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок повинна становити 65 мг/м2. Перед кожним введенням і періодично після введення оксаліплатину слід проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності (периферичної сенсорної невропатії), особливо, якщо препарат комбінується з іншими лікарськими засобами володіють нейротоксичністю. Пацієнтів слід проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної невропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть триматися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантної застосування препарату. Пацієнтам, у яких у ході інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезия, наступну інфузію оксаліплатину слід проводити протягом 6 годин. Для запобігання розвитку дизестезии пацієнту рекомендується уникати переохолодження, а також прийому занадто холодної їжі і напоїв під час введення і протягом декількох годин після введення препарату Элоксатин. При появі не піддаються іншим поясненням симптомів з боку дихальної системи (сухий кашель, задишка, хрипи або виявлення інфільтрації легень при рентгенологічному дослідженні), лікування оксаліплатином слід призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту з допомогою додаткових досліджень легень. Шлунково-кишкова токсичність, яка проявляється нудотою і блювотою може значно зменшуватися або усуватися при застосуванні протиблювотних засобів. З важкими діареєю і/або блюванням може бути пов'язано розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, кишкової обструкції і навіть порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації препарату Элоксатин і фторурацилу. Пацієнти повинні бути детально проінформовані про можливість розвитку діареї/блювання та нейтропенії після застосування оксаліплатину в комбінації з фторурацилом, для того щоб при їх появі пацієнт міг негайно звернутися до свого лікаря для термінового отримання необхідного лікування з їх приводу. При комбінації оксаліплатину з фторурацилом (з кальцію фолинатом або без нього), при розвитку токсичності, пов'язаної з фторурацилом, слід застосовувати зазвичай рекомендовану в цих випадках корекцію дози фторурацилу (див. інструкцію для медичного застосування фторурацилу). Ознаками і симптомами оборотної парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии можуть бути головний біль, порушення розумових здібностей, судоми, порушення зору (від розпливчастості зображення до сліпоти), поєднуються чи ні з підвищенням АТ. Діагноз оборотної парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии підтверджується за допомогою магнітно-резонансної або комп'ютерної томографії головного мозку. У разі відхилення від норми лабораторних показників функції печінки або розвитку портальної гіпертензії, не є з очевидністю наслідком наявності метастазів у печінці, слід обстежити пацієнта на предмет дуже рідко зустрічається ураження печінкових судин. У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. При використанні оксаліплатину слід дотримуватися всі звичайні запобіжні заходи, прийняті для застосування цитотоксичних препаратів. При попаданні оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки, їх треба негайно і ретельно промити їх водою. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами Порушення зору, особливо минуща втрата зору (оборотна після відміни терапії) можуть представляти небезпеку для пацієнтів при керуванні автотранспортом і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) (потрібне моніторування функції нирок та корекція режиму дозування). У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкими і помірними порушеннями функції нирок рекомендована доза препарату становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок потрібна зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Регулярно (1 раз у тиждень), а також перед кожним введенням Элоксатина слід проводити дослідження показників функції печінки. Зміна дози у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Препарат призначають тільки дорослим. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
