ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Комбінований антигіпертензивний препарат, що містить лізиноприл і амлодипін.
Лізиноприл - інгібітор АПФ, зменшує утворення ангіотензину II з ангіотензину I. Зниження вмісту ангіотензину II веде до прямого зменшення виділення альдостерону. Зменшує деградацію брадикініну, збільшує синтез простагландинів. Знижує ОПСС, АТ, переднавантаження, тиск в легеневих капілярах, викликає збільшення хвилинного об'єму крові і підвищення толерантності міокарда до навантажень у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Розширює артерії більшою мірою, ніж вени. Деякі ефекти пояснюються дією на тканинні РААС.
При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія міокарда і стінок артерій резистивного типу. Покращує кровопостачання ішемізованого міокарда.
Інгібітори АПФ подовжують тривалість життя у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, уповільнюють прогресування дисфункції лівого шлуночка у хворих, які перенесли інфаркт міокарда без клінічних проявів серцевої недостатності.
При різкій відміні препарату не відмічено вираженого підвищення артеріального тиску. Незважаючи на первинний ефект, що проявляється у впливі на РААС, ефективний і при артеріальній гіпертензії з низькою активністю реніну.
Крім зниження АТ лізиноприл зменшує альбумінурію. Лізиноприл не впливає на концентрацію глюкози в крові у хворих цукровим діабетом і не призводить до почастішання випадків гіпоглікемії.
Початок дії - через 1 год після прийому всередину. Максимальний антигіпертензивний ефект визначається через 6 год і зберігається протягом 24 год. При артеріальній гіпертензії ефект відзначається в перші дні після початку лікування, стабільна дія розвивається через 1-2 міс.
Амлодипін - блокатор повільних кальцієвих каналів похідні дигідропіридину. Має антиангінальну та антигіпертензивну дію. Блокує кальцієві канали, знижує трансмембранний перехід іонів кальцію в клітину (більшою мірою в гладком'язові клітини судин, ніж в кардіоміоцити).
Антиангінальна дія обумовлена розширенням коронарних і периферичних артерій та артеріол: при стенокардії зменшує вираженість ішемії міокарда; розширюючи периферичні артеріоли, знижує ОПСС, зменшує постнавантаження на серце, знижує потребу міокарда в кисні. Розширюючи коронарні артерії та артеріоли в незмінених та ішемізованих зонах міокарда, збільшує надходження кисню в міокард (особливо при вазоспастичній стенокардії); запобігає спазм коронарних артерій (у т. ч. викликаний курінням).
У хворих на стабільну стенокардію разова добова доза збільшує толерантність до фізичного навантаження, уповільнює розвиток стенокардії та ішемічної депресії сегмента ST, знижує частоту нападів стенокардії та споживання нітрогліцерину та інших нітратів.
Надає тривалий дозозалежний антигіпертензивний ефект. Антигіпертензивна дія обумовлена прямим вазодилатирующим впливом на гладкі м'язи судин. При артеріальній гіпертензії разова доза забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 год (в положенні хворого лежачи і стоячи). Ортостатична гіпотензія при призначенні амлодипіну зустрічається досить рідко. Не викликає зниження толерантності до фізичного навантаження, фракції викиду лівого шлуночка.
Зменшує ступінь гіпертрофії міокарда лівого шлуночка. Не чинить впливу на скоротність і провідність міокарда, не викликає рефлекторного збільшення ЧСС, гальмує агрегацію тромбоцитів, збільшує швидкість клубочкової фільтрації, має слабку натрійуретичний дією.
При діабетичній нефропатії не збільшує вираженість мікроальбумінурії.
Не надає будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію ліпідів плазми крові і може застосовуватися при терапії пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою. Значуще зниження артеріального тиску спостерігається через 6-10 год, тривалість ефекту - 24 год.
Лізиноприл, Амлодипін
Поєднання лізиноприлу з амлодипіном в одному лікарському препараті дозволяє попередити розвиток можливих небажаних ефектів, викликаних одним з діючих речовин. Так, блокатор кальцієвих каналів, безпосередньо розширюючи артеріоли, може призводити до затримки натрію та рідини в організмі, і, отже, може активізувати РААС. Інгібітор АПФ блокує цей процес.
ФАРМАКОКІНЕТИКА Лізиноприл
Всмоктування
Після прийому внутрішньо лізиноприл всмоктується з ШКТ, його абсорбція може варіювати від 6 до 60%. Біодоступність - 29%. Прийом їжі не впливає на всмоктування лізиноприлу. Cmax в плазмі крові становить 90 нг/мл і досягається через 6 год.
Розподіл
Майже не зв'язується з білками плазми крові. Проникність через ГЕБ і плацентарний бар'єр-низька.
Метаболізм
Лізиноприл не метаболізується в організмі.
Виведення
Виводиться з сечею у незміненому вигляді, T1/2 - 12.6 ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів літнього віку концентрація лізиноприлу в плазмі крові та AUC у 2 рази більше, ніж у пацієнтів молодого віку.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю абсорбція і кліренс лізиноприлу знижені.
У пацієнтів з нирковою недостатністю концентрація лізиноприлу в кілька разів перевищує концентрацію в плазмі крові у здорових добровольців, причому відзначається збільшення часу досягнення c max в плазмі крові і збільшення T1/2.
Лізиноприл виводиться з організму шляхом гемодіалізу.
Амлодипін
Всмоктування
Після прийому внутрішньо амлодипін повільно та майже повністю (90%) абсорбується з ШКТ. Біодоступність амлодипіну становить 64%-80%. Cmax в сироватці крові спостерігається через 6-10 ч. Прийом їжі не впливає на абсорбцію амлодипіну.
Розподіл
Велика частина амлодипіну, що перебуває в крові (95%-98%), зв'язується з білками плазми крові. Css досягаються після 7-8 днів терапії. Середній Vd складає 20 л/кг маси тіла, що вказує на те, що більша частина амлодипіну перебуває в тканинах, а менша - у крові. Амлодипін проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Амлодипін піддається повільному, але активного метаболізму в печінці за відсутності значущого ефекту "першого проходження". Метаболіти не мають суттєвої фармакологічною активністю.
Виведення
10% амлодипіну виводиться з сечею у незміненому вигляді, 60% - у вигляді метаболітів; 20-25% - у вигляді метаболітів з жовчю через кишечник. Виведення має двофазний характер. T1/2 кінцевої фази 30-50 ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У літніх пацієнтів (старше 65 років) виведення амлодипіну сповільнене (T1/2 65 год) у порівнянні з молодими пацієнтами, однак ця різниця не має клінічного значення.
У пацієнтів з печінковою недостатністю подовження T1/2 передбачає, що при тривалому застосуванні кумуляція амлодипіну в організмі буде вище (T1/2 до 60 год).
Ниркова недостатність не чинить істотного впливу на кінетику амлодипіну. Не видаляється При гемодіалізі.
Амлодипін і лізиноприл
Взаємодія між діючими речовинами, що входять до складу препарату, малоймовірне. AUC, час досягнення та величини Cmax в плазмі крові, T1/2 не зазнають змін у порівнянні з показниками кожного окремо взятого діючої речовини. Прийом їжі не впливає на всмоктування активних речовин.
ДОЗУВАННЯ Препарат приймають внутрішньо 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю рідини.
Для визначення оптимальної початкової і підтримуючої дози для пацієнтів з нирковою недостатністю дози слід титрувати і визначати в індивідуальному порядку, застосовуючи окремо лізиноприл і амлодипін. Екватор 10 мг/5 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 10 мг та 5 мг відповідно. Екватор 20 мг/5 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 20 мг та 5 мг відповідно. Екватор 20 мг/10 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 20 мг і 10 мг відповідно. Під час лікування препаратом Екватор необхідно контролювати функцію нирок, вміст калію і натрію в сироватці крові. У випадку погіршення функції нирок прийом препарату Екватор слід припинити і замінити його на лізиноприл та амлодипін в адекватних дозах.
Виведення амлодипіну може бути сповільнено у пацієнтів з порушенням функції печінки. Чіткі рекомендації щодо режиму дозування в таких випадках не встановлені, тому препарат Екватор слід призначати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю.
У клінічних дослідженнях не було виявлено пов'язаних з віком змін ефективність або профіль безпеки для амлодипіну та лізиноприлу. Екватор 10 мг/5 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 10 мг та 5 мг відповідно. Екватор 20 мг/5 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 20 мг та 5 мг відповідно. Екватор 20 мг/10 мг показаний тільки тим пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу і амлодипіну титрована до 20 мг і 10 мг відповідно.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ Амлодипін
Симптоми: виражене зниження артеріального тиску з можливим розвитком рефлекторної тахікардії і надмірної периферичної вазодилатації (ризик розвитку вираженої і стійкої артеріальної гіпотензії, у т. ч. з розвитком шоку і летального результату).
Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, підтримка функції серцево-судинної системи, контроль функцій серцево-судинної і дихальної систем, надання пацієнтові горизонтального положення з піднятими ногами, контроль об'єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення тонусу судин - застосування судинозвужувальних засобів (за відсутності протипоказань до їх застосування); з метою усунення наслідків блокади кальцієвих каналів - в/в введення кальцію глюконату. Гемодіаліз неефективний.
Лізиноприл
Симптоми: виражене зниження артеріального тиску, сухість у роті, сонливість, затримка сечовипускання, запор, неспокій, підвищена дратівливість.
Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, надання пацієнтові горизонтального положення з піднятими ногами, заповнення ОЦК - в/в введення плазмозамінних розчинів, симптоматична терапія, контроль функцій серцево-судинної і дихальної систем, ОЦК, сечовини, креатиніну та електролітів у сироватці крові, а також діурезу. Лізиноприл може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу.
ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Лізиноприл
Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, амілорид і триамтерен), добавки з калієм, калийсодержащие замінники солі та інші медичні препарати, здатні підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин), може призвести до гіперкаліємії при поєднанні з інгібіторами АПФ, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю та іншими захворюваннями нирок в анамнезі. При призначенні лікарського препарату, що впливає на концентрацію калію, одночасно з лізиноприлом слід контролювати концентрацію калію в сироватці крові. Тому одночасне призначення має бути ретельно обґрунтоване і здійснене з особливою обережністю і регулярним контролем рівня калію в сироватці, так і функції нирок. Калійзберігаючі діуретики можна приймати спільно з препаратом Екватор тільки за умови медичного контролю.
У разі призначення діуретика пацієнту, який отримує Екватор, гіпотензивний ефект, як правило, посилюється. Тому необхідно з особливою обережністю приймати Екватор у поєднанні з діуретиками. Лізиноприл пом'якшує калійуретіческій ефект діуретиків.
При одночасному застосуванні інших антигіпертензивних препаратів можливе посилення гіпотензивного ефекту препарату Екватор.
При одночасному прийомі з нітрогліцерином, іншими нітратами або вазодилататорами можливе більш виражене зниження АТ.
При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ, трициклічними антидепресантами/антипсихотичними препаратами, засобами для загальної анестезії, опіоїдними анальгетиками можливо більш виражене зниження АТ.
Етанол посилює гіпотензивний ефект препарату.
Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики або імунодепресанти (системні ГКС) можуть підвищувати ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.
Антациди та колестирамін при одночасному прийомі з інгібіторами АПФ знижують біодоступність останніх.
Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ; необхідно проводити ретельний контроль досягнення бажаного ефекту.
При одночасному прийманні інгібіторів АПФ і гіпоглікемічних лікарських препаратів (інсулінів та гіпоглікемічних засобів для прийому всередину) можливе підвищення ймовірності зниження концентрації глюкози в крові і ризик гіпоглікемії. Найбільш часто цей феномен спостерігається під час першої тижні комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.
При тривалому застосуванні НПЗЗ, включаючи ацетилсаліцилову кислоту у високих дозах можливе зниження ефективності інгібіторів АПФ. Адитивний ефект при прийомі НПЗЗ і інгібіторів АПФ проявляється підвищенням рівня калію в сироватці крові і може призвести до погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Дуже рідко можливий розвиток гострої ниркової недостатності, особливо у літніх пацієнтів та пацієнтів у стані дегідратації.
Виведення літію може бути сповільнено під час одночасного застосування з інгібіторами АПФ і тому слід контролювати концентрацію літію в сироватці крові в цей період. При спільному застосуванні із препаратами літію можливе посилення прояву їх нейротоксичності (нудота, блювання, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах).
При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів золота (натрію ауротиомалат) в/в описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію.
Амлодипін
Дослідження серед пацієнтів літнього віку показали, що дилтіазем пригнічує метаболізм амлодипіну, ймовірно, внаслідок інгібування ізоферменту CYP3A4 (концентрація в плазмі підвищується практично на 50% і ефект амлодипіну збільшується). Не можна виключити ймовірність, що більш сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 (тобто кетоконазол, ітраконазол, ритонавір), що здатні підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі крові більшою мірою, ніж дилтіазем. Одночасне застосування слід проводити з обережністю.
При одночасному застосуванні з індукторами ізоферменту CYP3A4 - з протиепілептичними засобами (наприклад, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, фосфенитоином, примідоном), рифампіцином, рослинними препаратами, що містять звіробій продірявлений - можливе зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Показаний клінічний контроль з можливою корекцією дози амлодипіну під час лікування з індукторами ізоферменту CYP3A4 та після їх відміни. Одночасне застосування слід проводити з обережністю.
В якості монотерапії амлодипін добре поєднувався з тіазидними і "петльовими" діуретиками, засобами для загальної анестезії, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, тривало діючими нітратами, сублингвальным нітрогліцерином, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафілом, антацидними препаратами (алюмінію гідроксид, магнію гідроксид), симетиконом, циметидином, НПЗП, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними препаратами.
Можливе посилення антиангінальної та антигіпертензивної дії блокаторів повільних кальцієвих каналів при спільному застосуванні з тіазидними і "петльовими" діуретиками, верапамілом, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами та нітратами, а також посилення їх антигіпертензивної дії при спільному застосуванні з альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.
Одноразовий прийом 100 мг силденафілу у хворих есенціальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну.
Повторне застосування амлодипіну в дозі 10 мг і аторвастатину у дозі 80 мг не супроводжується значними змінами показників фармакокінетики аторвастатину.
Противірусні засоби (ритонавір) збільшують плазмові концентрації блокаторів повільних кальцієвих каналів, у т. ч. амлодипіну.
Нейролептики та изофлуран посилюють антигіпертензивну дію похідних дигідропіридину.
Амлодипін не чинить істотного впливу на фармакокінетику етанолу.
Препарати кальцію можуть зменшити ефект блокаторів повільних кальцієвих каналів.
