ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Гіполіпідемічний препарат. Селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А у мевалонову кислоту, яка є попередником стеролів, включаючи холестерин. ТГ і холестерин (Хс) в печінці включаються до складу ЛПДНЩ, надходять у плазму крові і транспортуються в периферичні тканини. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ у ході взаємодії з рецепторами ЛПНЩ. Аторвастатин знижує рівні Хс і ліпопротеїнів у плазмі, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, синтез Хс в печінці і збільшуючи число рецепторів ЛПНЩ у печінці на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Знижує утворення ЛПНЩ, викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів.
Знижує рівень ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не піддається терапії гіполіпідемічними засобами. Знижує рівень загального Хс на 30-46%, ЛПНЩ - на 41-61%, аполіпопротеїну В - на 34-50% і ТГ - на 14-33%; викликає підвищення рівня Хс-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А. Дозозалежно знижує рівень ЛПНЩ у хворих з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією, резистентної до терапії іншими гіполіпідемічними засобами. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування Після прийому препарату внутрішньо абсорбція висока. Cmax в плазмі крові досягається через 1-2 ч. Їжа дещо знижує швидкість і тривалість абсорбції препарату (на 25% і 9% відповідно), однак зниження холестерину ЛПНЩ подібно з таким при застосуванні аторвастатину без їжі. Концентрація аторвастатину при застосуванні у вечірній час нижче, ніж у ранковий (приблизно на 30%). Виявлена лінійна залежність між ступенем всмоктування і дозою препарату. Біодоступність - 12%, системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і при "першому проходженні" через печінку. Розподіл Зв'язування з білками плазми - 98%. Середній Vd - 381 к. Метаболізм Метаболізується переважно в печінці під дією ізоферментів CYP3A4, CYP3A5 та CYP3A7 з утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто - і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окислення). In vitro орто - та парагидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Виведення T1/2 - 14 год. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20-30 год завдяки наявності активних метаболітів. Виводиться з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Менше 2% від прийнятої внутрішньо дози препарату визначається в сечі. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У жінок Cmax аторвастатину в плазмі вище на 20%, AUC - на 10%. У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас B за шкалою Чайлд-П'ю) Cmax збільшується приблизно в 16 разів, а AUC — в 11 разів у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів літнього віку старше 65 років Cmax зростає на 40%, AUC – на 30% у порівнянні з дорослими пацієнтами молодого віку. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його вплив на показники ліпідного профілю, тому корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна. Не виводиться в ході гемодіалізу. ДОЗУВАННЯ Перед призначенням Аторвастатину пацієнту необхідно рекомендувати стандартну гиполипидемическую дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього періоду лікування. Препарат можна приймати у будь-який час дня з їжею або незалежно від часу прийому їжі. Дозу підбирають з урахуванням вихідних рівнів Хс-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального ефекту. На початку лікування та/або під час підвищення дози Аторвастатину необхідно кожні 2-4 тижні контролювати рівні ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу. Початкова доза складає в середньому 10 мг 1 раз/добу і надалі варіює від 10 мг до 80 мг 1 раз/добу. При одночасному застосуванні з циклоспорином добова доза Аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг. При первинній гіперхолестеринемії та змішаній гіперліпідемії при підвищення сироваткового рівня ТГ (тип IV за Фредриксоном), а також при дисбеталипопротеинемии (тип ІІІ за Фредриксоном) у більшості випадків достатньо призначення препарату у дозі 10 мг 1 раз/добу. Суттєвий терапевтичний ефект спостерігається, як правило, через 2 тижні, максимальний терапевтичний ефект зазвичай спостерігається через 4 тижні. При тривалому лікуванні цей ефект зберігається. При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії препарат призначають у дозі 80 мг (4 таб. по 20 мг) 1 раз/добу. У пацієнтів з нирковою недостатністю, захворюваннями нирок концентрація аторвастатину у плазмі крові не змінюється, ступінь зниження вмісту Хс-ЛПНЩ зберігається, тому зміна дози препарату не потрібно. При печінковій недостатності дозу препарату слід зменшити. При застосуванні препарату у пацієнтів літнього віку різниці в безпеці, ефективності чи досягненні цілей гиполипидемической терапії в порівнянні із загальною популяцією не відзначалося. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Лікування: специфічного антидоту немає, проводиться симптоматична терапія. Гемодіаліз неефективний. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ При одночасному застосуванні аторвастатину з циклоспорином, інгібіторами ВІЛ-протеази (індинавір, ритонавір), антибіотиками (еритроміцин, кларитроміцин, хинупристин/дальфопристин), протигрибковими препаратами групи азолів (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), нефазодоном, похідними фіброєвої кислоти, нікотинової кислотою або дилтіаземом концентрація аторвастатину в плазмі збільшується, що підвищує ризик розвитку міопатії з рабдоміоліз і гострою нирковою недостатністю. При одночасному прийомі всередину Аторвастатину і суспензії, яка містить магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, концентрація аторвастатину в плазмі крові зменшувалася приблизно на 35%, однак ступінь зменшення рівня Хс-ЛПНЩ при цьому не змінювалася. При одночасному застосуванні Аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину (феназону), тому взаємодія з іншими засобами, що метаболізуються тими ж ізоферментами системи цитохрому Р450, не очікується. При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі крові знижується приблизно на 25%. Однак гіполіпідемічний ефект комбінації Аторвастатину та колестиполу перевершував такий кожного препарату окремо. При повторному прийомі дигоксину та Аторвастатину в дозі 10 мг Css дигоксину в плазмі крові не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з Аторвастатином у дозі 80 мг/добу концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%. При застосуванні даної комбінації слід контролювати стан пацієнтів. При одночасному застосуванні Аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази/добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази/добу), які інгібують ізофермент CYP3A4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові.
При одночасному застосуванні Аторвастатину (10 мг 1 раз/добу) і азитроміцину (500 мг 1 раз/добу) концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалася. Аторвастатин не чинив клінічно значущого впливу на концентрацію терфенадину в плазмі крові, який метаболізується головним чином за участю СУР3А4; у зв'язку з цим представляється малоймовірним, що Аторвастатин здатний істотно вплинути на фармакокінетичні параметри інших субстратів ізоферменту СУР3А4. При одночасному застосуванні Аторвастатину і контрацептиву для прийому всередину, що містить норетиндрон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норетиндрону і етинілестрадіолу приблизно на 30% та 20% відповідно. Цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, що одержує Аторвастатин. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (в т. ч. з циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів (при даних комбінаціях потрібна обережність). При вивченні взаємодії Аторвастатину з варфарином і циметидином ознак клінічно значущої взаємодії не виявлено. При одночасному застосуванні Аторвастатину в дозі 80 мг та амлодипіну в дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину у рівноважному стані не змінювалася. Не відмічено клінічно значущої небажаної взаємодії Аторвастатину та антигіпертензивних засобів. Одночасне застосування Аторвастатину з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори СУР3А4 (грейпфрутовий сік), супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові, у зв'язку з цим слід уникати вживання цього соку. Одночасне застосування Аторвастатину з індукторами ізоферменту СУР3А4 (эфавирензом, рифампіцином) призводить до зменшення концентрації аторвастатину з плазми крові. Фармацевтична несумісність не відома. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Аторвастатин протипоказаний до застосування при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування). Невідомо, чи виділяється аторвастатин з грудним молоком. Враховуючи можливість небажаних явищ у грудних дітей, при необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні користуватися адекватними методами контрацепції. Аторвастатин можна призначати жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, якщо ймовірність вагітності у них дуже низька, а пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода. ПОБІЧНІ ДІЇ З боку нервової системи: > 1% - безсоння, запаморочення; < 1% - головний біль, астенія, нездужання, сонливість, жахливі сновидіння, парестезії, периферична невропатія, амнезія, емоційна лабільність, атаксія, параліч лицьового нерва, гіперкінези, мігрень, депресія, гіпестезія, втрата свідомості. З боку органів чуття: < 1% - амбліопія, дзвін у вухах, сухість кон'юнктиви, порушення акомодації, крововилив в сітчасту оболонку ока, глухота, глаукома, паросмія, втрата смакових відчуттів, збочення смаку. З боку серцево-судинної системи: > 1% - біль у грудях; < 1% - серцебиття, симптоми вазодилатації, ортостатична гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія, стенокардія. З боку системи кровотворення: < 1% - анемія, лімфоаденопатія, тромбоцитопенія. З боку дихальної системи: > 1% - бронхіт, риніт; < 1% - пневмонія, диспное, загострення бронхіальної астми, носова кровотеча. З боку травної системи: > 1% - нудота; < 1% - печія, запор або діарея, метеоризм, гастралгія, біль у животі, зниження або підвищення апетиту, сухість у роті, відрижка, дисфагія, блювання, стоматит, езофагіт, глосит, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит, гепатит, жовчна коліка, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, панкреатит, холестатична жовтяниця, порушення функції печінки, ректальна кровотеча, мелена, кровоточивість ясен, тенезми. З боку кістково-м'язової системи: > 1% - артрит; < 1% - судоми м'язів ніг, бурсит, тендосиновіт, міозит, міопатія, артралгія, міалгія, рабдоміоліз, кривошия, м'язовий гіпертонус, контрактури суглобів, набряклість суглобів, тендопатия (в деяких випадках з розривом сухожиль). З боку сечостатевої системи: > 1% - урогенітальні інфекції, периферичні набряки; < 1% - дизурія (у т. ч. поллакіурія, ніктурія, нетримання сечі або затримка сечовипускання, імперативні позиви на сечовипускання), лейкоцитурія, нефрит, гематурія, вагінальне кровотеча, нефроуролитиаз, метрорагія, епідидиміт, зниження лібідо, імпотенція, порушення еякуляції. Дерматологічні реакції: > 1% - алопеція, ксеродермія, фотосенсибілізація, підвищене потовиділення, екзема, себорея, екхімози, петехії. З боку ендокринної системи: < 1% - гінекомастія, мастодиния. З боку обміну речовин: < 1% - збільшення маси тіла, загострення подагри. Алергічні реакції: < 1% - шкірний свербіж, шкірний висип, контактний дерматит, рідко - кропив'янка, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, анафілаксія, багатоформна ексудативна еритема (у т. ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Лабораторні показники: < 1% - гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення сироваткової КФК, альбумінурія. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25°С. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — у поєднанні з дієтою для зниження підвищених рівнів загального Хс, Хс-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і ТГ і підвищення рівня Хс-ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейної і несімейної гіперхолестеринемією і комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (типи IIa і IIb за Фредриксоном); — у поєднанні з дієтою для лікування пацієнтів з підвищеними сироватковими рівнями ТГ (тип IV за Фредриксоном) і пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією (тип ІІІ за Фредриксоном), у яких дієтотерапія не дає адекватного ефекту; — для зниження рівнів загального Хс та Хс-ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієтотерапія та інші нефармакологічні методи лікування виявляються недостатньо ефективними. ПРОТИПОКАЗАННЯ — активні захворювання печінки; — підвищення активності печінкових ферментів неясного генезу (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН); — печінкова недостатність (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю); — вагітність; — період лактації; — вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені); — підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з хронічним алкоголізмом, при захворюваннях печінки в анамнезі, тяжкі порушення електролітного балансу, ендокринних і метаболічних порушеннях, артеріальної гіпотензії, тяжких гострих інфекціях (сепсис), неконтрольованої епілепсії, великих хірургічних втручаннях, травмах, захворюваннях скелетних м'язів. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Перед початком терапії Аторвастатином необхідно спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищення фізичної активності, зниження маси тіла у хворих з ожирінням та лікування інших станів. Гипохолестестериновую дієту пацієнти повинні дотримуватися під час усього періоду лікування. Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки. Функцію печінки необхідно контролювати перед початком терапії, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому Аторвастатину та після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад, кожні 6 місяців. Підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові може спостерігатися протягом терапії Аторвастатином. У таких випадках слід контролювати стан пацієнтів до нормалізації активності печінкових ферментів. Якщо значення АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази перевищують ВМН, рекомендовано зменшити дозу Аторвастатину або припинити лікування. Активне захворювання печінки або стійке підвищення активності амінотрансфераз неясного генезу служать протипоказанням для призначення Аторвастатину. Лікування Аторвастатином може викликати міопатію. У пацієнтів з поширеними міалгія, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК є ймовірність розвитку міопатії (біль і слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВМН). Терапію Аторвастатином слід припинити у випадку вираженого підвищення активності КФК або при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових засобів. Багато з цих препаратів інгібують метаболізм, опосередкований ізоферментом CYP3A4 і/або транспорт лікарських засобів. Аторвастатин біотрансформується під дією CYP3A4. Призначаючи Аторвастатин у комбінації з фібратами, еритроміцином, імунодепресантами, азоловими протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою в гіполіпідемічних дозах слід ретельно зважити очікувану користь і ризик лікування і регулярно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози будь-якого препарату. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії. При застосуванні Аторвастатину, як і інших засобів цього класу, описані випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Терапію Аторвастатином слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозна операція, травма, тяжкі обмінні, ендокринні і електролітні порушення і неконтрольовані судоми). Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах, особливо якщо при цьому спостерігаються нездужання або лихоманка. Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами пацієнти повинні дотримуватися обережності, оскільки при застосуванні Аторвастатину існує ризик розвитку запаморочення. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК У пацієнтів з нирковою недостатністю, захворюваннями нирок концентрація аторвастатину у плазмі крові не змінюється, ступінь зниження вмісту холестерину ЛПНЩ зберігається, тому зміна дози препарату не потрібно. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Препарат протипоказаний при активних захворюваннях печінки; підвищенні активності печінкових ферментів неясного генезу (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН); при печінковій недостатності (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю). При печінковій недостатності дозу препарату слід зменшити. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
