ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Гіполіпідемічний препарат з групи статинів.
Основним механізмом дії аторвастатину є пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонову кислоту. Це перетворення є одним із ранніх етапів синтезу ланцюга холестерину (Хс) в організмі. Пригнічення синтезу Хс призводить до підвищеної реактивності рецепторів ЛПНЩ печінки і позапечінкових тканинах. Ці рецептори зв'язують частинки ЛПНЩ і видаляють їх з плазми крові, що призводить до зниження рівня Хс-ЛПНЩ у крові.
Антиатеросклеротический ефект препарату проявляється впливом аторвастатину на стінки судин і компоненти крові. Аторвастатин пригнічує синтез ізопреноїдів, які є чинниками зростання внутрішньої оболонки судин. Під дією аторвастатину поліпшується ендотелій-залежне розширення кровоносних судин, знижується вміст Хс-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, тригліцеридів, відбувається підвищення вмісту Хс-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А.
Аторвастатин знижує в'язкість плазми й активність деяких факторів згортання і агрегації тромбоцитів. Завдяки цьому він покращує гемодинаміку і нормалізує стан системи згортання. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази також надають дію на метаболізм макрофагів, блокують їх активацію і попереджають розрив атеросклеротичної бляшки.
Як правило, терапевтичний ефект аторвастатину розвивається після двох тижнів застосування препарату Аторис®, а максимальний ефект досягається через 4 тижні.
Достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень (у т. ч. смерть від інфаркту міокарда) на 16%, ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда - на 26%.
ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування
Абсорбція аторвастатину висока, приблизно 80% всмоктується з ШКТ. Ступінь всмоктування та концентрація в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Час досягнення Cmax становить, в середньому, 1-2 ч.
Їжа дещо знижує швидкість і тривалість абсорбції препарату (на 25% і 9% відповідно), однак зниження Хс-ЛПНЩ подібно з таким при застосуванні аторвастатину без їжі.
Біодоступність аторвастатину низька (12%), системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і при "першому проходженні" через печінку.
Розподіл
Середній Vd - 381 л. зв'язування з білками плазми — більше 98%. Аторвастатин не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Метаболізується переважно в печінці під дією ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто - і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окислення), які обумовлюють приблизно 70% інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, протягом 20-30 ч.
Виведення
T1/2 - 14 год. Виводиться в основному з жовчю (не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції, не виводиться в ході гемодіалізу). Близько 46% виводиться з калом, менше 2% - із сечею.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Відмінності фармакокінетики у пацієнтів за віком і статтю незначні і не потребують корекції дози.
У жінок Cmax вище на 20%, AUC – на 10%.
Дослідження фармакокінетики у дітей не проводилися.
Cmax та AUC препарату у літніх пацієнтів (старше 65 років) на 40% і 30% відповідно вище таких у дорослих пацієнтів молодого віку (клінічного значення не має).
Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його вплив на показники ліпідного обміну, у зв'язку з цим зміна дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.
Концентрація препарату значно підвищується (Cmax приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).
ДОЗУВАННЯ До початку застосування препарату Аторис® пацієнт повинен бути переведений на дієту, що забезпечує зниження концентрації ліпідів у крові, яку необхідно дотримуватися протягом терапії препаратом. Перед початком терапії слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання.
Препарат приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Лікування починається з рекомендованої початкової дози 10 мг.
Доза препарату варіює від 10 мг до 80 мг 1 раз/добу і підбирається з урахуванням вихідної концентрації Хс-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального терапевтичного ефекту.
Аторис® можна приймати одноразово в будь-який час дня, але в один і той же час кожен день. Терапевтичний ефект відзначається після 2 тижнів лікування, а максимальний ефект розвивається через 4 тижні. Тому дозу не слід змінювати раніше, ніж через 4 тижні після початку застосування препарату у попередній дозі.
На початку терапії і/або під час збільшення дози необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентрацію ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу.
Первинна (гетерозиготна спадкова і полигенная) гіперхолестеринемія (тип Ііа) і змішана гіперліпідемія (тип IIb)
Лікування починається з рекомендованої початкової дози, яку збільшують після 4 тижнів, залежно від реакції пацієнта. Максимальна добова доза становить 80 мг.
Гомозиготная спадкова гіперхолестеринемія
Діапазон доз такий самий, як і при інших типах гіперліпідемії.
Початкова доза підбирається індивідуально в залежності від вираженості захворювання. У більшості пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією оптимальний ефект спостерігається при застосуванні препарату у добовій дозі 80 мг (одноразово). Аторис® застосовується у якості додаткової терапії до інших методів лікування (плазмаферез) або як основна лікування, якщо терапія за допомогою інших методів неможлива.
У пацієнтів літнього віку дози препарату Аторис® змінювати не слід.
У пацієнтів із захворюваннями нирок дози препарату Аторис® змінювати не слід. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження концентрації Хс-ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину, тому зміна дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки необхідна обережність (у зв'язку з уповільненням виведення препарату з організму). У подібній ситуації слід ретельно контролювати клінічні і лабораторні показники (регулярний контроль активності ACT і АЛТ) і при виявленні значних патологічних змін доза препарату Аторис® повинна бути зменшена або лікування повинно бути припинено.
Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами
При необхідності одночасного застосування з циклоспорином добова доза препарату Аторис® не повинна перевищувати 10 мг.
Рекомендації для визначення мети лікування
А. Рекомендації Національної освітньої програми по холестерину NCEP, США
Категорія ризику Цільова концентрація Хс-ЛПНЩ (мг/дл) Концентрація Хс-ЛПНЩ, при якій рекомендується зміна способу життя (мг/дл) Концентрація Хс-ЛПНЩ, при якій рекомендується фармакотерапія (мг/дл) ІХС або ризик розвитку ІХС (10-річний ризик >20%) < 100 ≥ 100 ≥ 130 (100-129 можлива фармакотерапія)* більше 2 факторів ризику (10-річний ризик ≤20%) < 130 ≥ 130 10-річний ризик 10-20%: ≥ 130 10-річний ризик < 10%: ≥ 160 0-1 фактор ризику** < 160 ≥ 160 ≥ 190 (160-189: призначають препарат, що знижує концентрацію Хс-ЛПНЩ) *Деякі експерти рекомендують застосування гіполіпідемічних засобів, що знижують концентрацію Хс-ЛПНЩ, якщо зміна способу життя не призводить до зменшення його концентрації до < 100 мг/дл. Інші віддають перевагу препаратам, які надають переважне вплив на ТГ і Хс-ЛПВЩ, такі як нікотинова кислота і фібрати. Лікар може також відкласти фармакотерапію в цій підгрупі.
** При відсутності факторів ризику або наявності тільки 1 фактору ризику практично у всіх пацієнтів 10-річний ризик < 10%, тому його оцінка не потрібно.
Якщо досягнута цільова концентрація Хс-ЛПНЩ, а концентрація тригліцеридів ≥ 200 мг/дл, то вторинна мета терапії - зниження концентрації холестерину (виключаючи Хс-ЛПВЩ) до концентрації 30 мг/дл вище цільової в кожній категорії ризику.
Б. Рекомендації Європейського товариства з атеросклерозу
У пацієнтів з підтвердженим діагнозом ІХС та інших пацієнтів з високим ризиком ішемічних ускладнень метою лікування є зниження концентрації Хс-ЛПНЩ < 3 ммоль/л (або <115 мг/дл) і загального Хс < 5 ммоль/л (або <190 мг/дл).
ПЕРЕДОЗУВАННЯ Випадки передозування не описані.
У разі передозування необхідні наступні загальні заходи: моніторинг і підтримання життєвих функцій організму, а також попередження подальшого всмоктування препарату (промивання шлунка, прийом активованого вугілля або проносних засобів).
При розвитку міопатії з подальшим рабдоміоліз і гострою нирковою недостатністю (рідкісний, але важкий побічний ефект) препарат слід негайно відмінити і почати інфузію діуретика і бікарбонату натрію. При необхідності слід провести гемодіаліз.
Рабдоміоліз може призвести до гіперкаліємії, для усунення якої вимагається в/в введення розчину кальцію хлориду або розчину кальцію глюконату, інфузія 5% розчином декстрози (глюкози) з інсуліном, використання калийобменных смол або, у важких випадках, проведення гемодіалізу.
Оскільки аторвастатин значною мірою пов'язаний з білками плазми крові, гемодіаліз є відносно малоефективним способом видалення речовини з організму.
ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ При одночасному застосуванні аторвастатину з циклоспорином, антибіотиками (еритроміцин, кларитроміцин, хинупристин/дальфопристин), інгібіторами ВІЛ-протеази (індинавір, ритонавір), протигрибковими препаратами групи азолів (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), з нефазодоном, можливо збільшення концентрації аторвастатину в плазмі, що підвищує ризик розвитку міопатії з рабдоміоліз і гострої ниркової недостатності. Так, при одночасному застосуванні з еритроміцином Смах аторвастатину збільшується на 40%. Всі ці препарати інгібують ізофермент цитохрому СУР3А4, який бере участь у метаболізмі аторвастатину в печінці.
Така взаємодія можлива при одночасному застосуванні аторвастатину з фібратами і нікотиновою кислотою в гіполіпідемічних дозах (більше 1 г/добу).
Одночасне застосування аторвастатину у дозі 40 мг з дилтіаземом у дозі 240 мг призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Одночасне застосування аторвастатину з фенітоїном, рифампіцином, які є індукторами ізоферменту 3A4 цитохрому P450, може призводити до зменшення ефективності аторвастатину. Оскільки аторвастатин метаболізується ізоферментом 3A4 цитохрому P450, одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами ізоферменту 3A4 цитохрому P450, може призводити до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори транспортного білка ОАТ31В1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину.
При спільному застосуванні антациди (суспензія гідроксидів магнію і алюмінію) знижують концентрацію аторвастатину в плазмі крові.
При одночасному застосуванні аторвастатину з колестиполом концентрація аторвастатину в плазмі зменшується на 25%, але терапевтичний ефект комбінації вище, ніж ефект одного аторвастатину.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (в т. ч. з циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів (слід дотримуватися обережності).
У пацієнтів, які одночасно отримують аторвастатин у дозі 80 мг і дигоксин, вміст дигоксину в плазмі зростає приблизно на 20%, тому такі пацієнти повинні перебувати під наглядом.
При одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами (комбінація норэтистерона і етинілестрадіолу) можливо збільшення всмоктування контрацептивів і підвищення їх концентрацій в плазмі крові. Тому необхідно контролювати вибір контрацептивів у жінок, які отримували аторвастатин.
Одночасний прийом аторвастатину з варфарином може посилювати в перші дні дію варфарину на показники згортання крові, зменшення протромбінового часу). Цей ефект зникає через 15 днів одночасного прийому зазначених препаратів.
При одночасному застосуванні аторвастина і терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено.
Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону.
Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз супроводжується збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі.
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг та амлодипіну в дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину не змінюється.
Відзначені випадки розвитку рабдоміолізу у пацієнтів, які застосовували аторвастатин та фузидовую кислоту.
При одночасному застосуванні аторвастатину з антигіпертензивними засобами ознак клінічно значущих змін взаємодії не відзначається.
Вживання соку грейпфрута під час лікування Аторисом може призводити до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв'язку з цим пацієнти, які приймають Аторис®, повинні уникати вживання грейпфрутового соку більше 1.2 л в день.
ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Препарат Аторис® протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування.
Результати експериментальних досліджень на тваринах свідчать про те, що ризик для плода може перевищувати будь-яку можливу користь для матері.
У жінок репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції, застосування препарату Аторис® не рекомендується. При плануванні вагітності необхідно припинити застосування препарату Аторис®, принаймні, за 1 місяць до запланованої вагітності.
Відомостей про виділення аторвастатин з грудним молоком немає. Однак, у деяких видів тварин подібна концентрація аторвастатину в крові та грудному молоці.
При необхідності застосування препарату Аторис® в період лактації, щоб уникнути ризику розвитку небажаних явищ у грудних дітей, грудне вигодовування необхідно припинити.
ПОБІЧНІ ДІЇ Класифікація частоти розвитку побічних ефектів ВООЗ: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1000 до <1/100), рідко (від >1 /10000 до <1 /1000), дуже рідко (від <1/10 000, включаючи окремі повідомлення).
З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння, запаморочення, парестезії, астенічний синдром; нечасто - периферична невропатія, амнезія, гіпестезія, кошмарні сновидіння.
З боку органів чуття: нечасто - шум у вухах; рідко - назофарингіт, носова кровотеча;
З боку серцево-судинної системи: серцебиття, вазодилатація, мігрень, постуральна гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія.
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія.
З боку дихальної системи: часто - біль у грудях.
З боку травної системи: часто - запор, диспепсія, нудота, діарея, метеоризм (здуття живота), біль у животі; нечасто - анорексія, порушення смакового сприйняття, блювання, панкреатит; рідко - гепатит, холестатична жовтяниця.
З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгії, артралгії, біль у спині, припухлість суглобів; нечасто - міопатія, судоми м'язів; рідко - міозит, рабдоміоліз, тендопатия (в деяких випадках з розривом сухожиль).
З боку сечостатевої системи: нечасто - імпотенція, вторинна ниркова недостатність.
З боку шкірних покривів: часто - шкірний висип, свербіж; нечасто - кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, алопеція, бульозні висипання, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Алергічні реакції: часто - алергічні реакції; дуже рідко - анафілаксія.
З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення сироваткової активності амінотрансфераз (АСТ, АЛТ), підвищення активності сироваткової КФК; дуже рідко - гіперглікемія, гіпоглікемія.
Інші: часто - периферичні набряки; нечасто - нездужання, підвищена втомлюваність, лихоманка, збільшення маси тіла.
Причинно-наслідковий зв'язок деяких небажаних ефектів із застосуванням препарату Аторис®, які розцінюють як "дуже рідкісні", не встановлено.
При появі тяжких небажаних ефектів застосування препарату Аторис® слід припинити.
УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності - 2 роки.
СВІДЧЕННЯ Гіперліпідемія:
— первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія (II тип за Фредриксоном);
— комбінована (змішана) гіперліпідемія (типи IIa і IIb за Фредриксоном);
— дисбеталипопротеинемия (ІІІ тип за Фредриксоном) (як доповнення до дієти);
— сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (IV тип за Фредриксоном), резистентна до дієти;
— гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія при недостатній ефективності дієтотерапії та інших нефармакологічних методів лікування.
Профілактика серцево-судинних захворювань:
— первинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але які мають кілька факторів ризику її розвитку-вік старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Хс-ЛПВЩ в плазмі крові, генетична схильність, в т. ч. на тлі дисліпідемії;
— вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС з метою зниження сумарного показника смертності, інфаркту міокарда, інсульту, повторної госпіталізації з приводу стенокардії і необхідності в реваскуляризації.
ПРОТИПОКАЗАННЯ — захворювання печінки в активній стадії (у т. ч. активний хронічний гепатит, хронічний алкогольний гепатит);
— печінкова недостатність;
— цироз печінки різної етіології;
— підвищення активності печінкових трансаміназ неясного генезу (>3 рази порівняно з ВМН);
— захворювання скелетних м'язів;
— вагітність;
— період лактації (грудне вигодовування);
— вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не встановлена);
— підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю слід призначати препарат при алкоголізмі, захворюваннях печінки в анамнезі.
ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Перед початком терапії препаратом Аторис® пацієнту слід призначити стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватись під час усього періоду лікування.
Необхідно контролювати функцію печінки. При застосуванні препарату Аторис® може відзначатися підвищення активності печінкових трансаміназ. Це підвищення, як правило, невелике і не має клінічного значення. Однак необхідно регулярно контролювати показники функції печінки перед початком лікування, через 6 тижнів і 12 тижнів після початку застосування препарату і після збільшення дози. Лікування має бути припинено при підвищенні показників АСТ і АЛТ більш ніж в 3 рази порівняно з ВМН.
Підвищення сироваткових рівнів амінотрансфераз залежить від дози препарату та оборотно у всіх пацієнтів.
Можливо, перевищення ВМН рівня КФК приблизно в 10 разів.
Препарат Аторис® слід застосовувати обережно пацієнтам, які зловживають алкоголем і пацієнтам із захворюванням печінки.
На тлі застосування препарату Аторис® можлива міалгія.
Діагноз міопатії (біль у м'язах або м'язова слабкість у поєднанні з підвищенням активності КФК) імовірний у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК. При застосуванні препарату Аторис®, як і при застосуванні інших статинів, рідко, але можливий розвиток рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією.
Ризик цього ускладнення зростає при одночасному застосуванні з препаратом Аторис® наступних лікарських препаратів: фібратів, нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу), циклоспорину (добова доза препарату Аторис® не повинна перевищувати 10 мг), нефазодона, деяких антибіотиків, протигрибкових засобів із групи азолів, інгібіторів ВІЛ-протеаз.
При появі симптомів міопатії або наявності факторів ризику розвитку ниркової недостатності рекомендується визначити сироваткову активність КФК. Якщо активність КФК перевищує ВМН більш ніж в 10 разів, лікування слід припинити. При диференціальному діагнозі болю за грудиною, слід враховувати можливість збільшення сироваткової активності КФК при застосуванні препарату Аторис®.
Необхідно регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців терапії і в період збільшення дози будь-якого з перерахованих вище засобів.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах. Особливо, якщо ці симптоми супроводжуються нездужанням та лихоманкою.
Препарат Аторис® містить лактозу, у зв'язку з чим його застосування пацієнтами з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози і синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції протипоказано.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та іншими технічними пристроями, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Порушення функції нирок не впливає на рівень аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження вмісту Хс-ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину, тому зміна дози препарату не потрібно.
ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ У пацієнтів з порушеннями функції печінки необхідна обережність (у зв'язку з уповільненням виведення препарату з організму). У подібній ситуації слід ретельно контролювати клінічні і лабораторні показники (регулярний контроль активності ACT і АЛТ) і при виявленні значних патологічних змін доза препарату Аторис® повинна бути зменшена або лікування повинно бути припинено.
Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки в активній стадії (у т. ч. активний хронічний гепатит, хронічний алкогольний гепатит); печінкової недостатності; при цирозі печінки різної етіології; при підвищенні активності печінкових трансаміназ неясного генезу.
ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Для пацієнтів літнього віку корекції дози не потрібно.
ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Протипоказано: вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
