ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Антиагрегант. Ацетилсаліцилова кислота інактивує в тромбоцитах фермент ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ, і таким чином попереджає утворення тромбоксану А2 - потужного індуктора агрегації тромбоцитів та вазоконстрикції.
Дипіридамол інгібує захоплення аденозину в еритроцитах, тромбоцитах і ендотеліальних клітинах in vivo та in vitro; інгібування досягає максимально 80% і в терапевтичних концентраціях (0.5-2 мкг/мл) є дозозалежним. Як наслідок, відбувається локальне підвищення концентрації аденозину, який діє на А2-рецептори тромбоцитів, стимулюючи аденілатциклазу тромбоцитів, і, таким чином, збільшує рівень ц-АМФ тромбоцитів.
Дипіридамол інгібує ФДЕ в різних тканинах. До тих пір, поки інгібування ц-АМФ-ФДЕ слабке, терапевтичні концентрації інгібують ц-ГМФ-ФДЕ, і, отже, сприяють збільшенню ц-ГМФ під дією РФВЭ (релаксуючого фактора, що виділяється з ендотелію, ідентифікованого як NO).
Аденозин має судинорозширювальний ефект, що є одним із механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.
Дипіридамол стимулює біосинтез і вивільнення простацикліну ендотелієм.
Таким чином, у відповідь на різні стимулятори, наприклад, ТАФ, колаген-та АДФ, пригнічується агрегація тромбоцитів. Зменшення агрегації тромбоцитів призводить до нормалізації споживання аденозину тромбоцитами.
Якщо ацетилсаліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, то дипіридамол додатково гальмує активацію і адгезію тромбоцитів. Тому від комбінації цих двох лікарських засобів можна очікувати додаткового ефекту. ФАРМАКОКІНЕТИКА Між пелетами дипіридамолу з уповільненим вивільненням і ацетилсаліциловою кислотою не існує значущої фармакокінетичної взаємодії. Тому фармакокінетика препарату характеризується фармакокінетикою окремих компонентів.
Дипіридамол
Більшість даних щодо фармакокінетики отримані в дослідженнях на здорових добровольцях.
Для дипіридамолу характерна лінійна залежність фармакокінетики від застосовуваної дози.
Для тривалого лікування дипіридамолом були розроблені капсули з модифікованим вивільненням, до складу яких входять пелети. Залежність розчинності дипіридамолу від рН, що перешкоджає розчиненню дипіридамолу в нижніх відділах ШКТ (де препарати із сповільненим вивільненням ще повинні вивільняти активну речовину), було подолано за рахунок його комбінації з винною кислотою. Уповільнене вивільнення досягається за рахунок використання дифузійної мембрани, яка у вигляді спрею наноситься на пелети.
Різні кінетичні дослідження при рівноважному стані показали, що за фармакокінетичними параметрами, які характеризують препарати з модифікованим вивільненням, капсули дипіридамолу з модифікованим вивільненням, які приймають 2 рази/добу, або еквівалентні, або за деякими показниками перевершують таблетки дипіридамолу, які приймають 3-4 рази/добу. Біодоступність дещо вище, максимальні концентрації однакові, концентрації між прийомами значно вище, коливання піків концентрацій між прийомами знижені.
Всмоктування
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. Оскільки при "першому проходженні" видаляється близько 1/3 введеної дози, можна припустити або майже повне всмоктування дипіридамолу після прийому препарату.
Cmax дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг (по 200 мг 2 рази/добу) спостерігаються через 2-3 год після прийому препарату. Середні Cmax при рівноважному стані становлять 1.98 мкг/мл (діапазон 1.01-3.99 мкг/мл) і концентрації між прийомами складають 0.53 мкг/мл (діапазон 0.18-1.01 мкг/мл).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу.
Розподіл
Завдяки своїй високій ліпофільності, log Р 3.92 (n-октанол/0.1 n, NaOH), дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
У тварин дипіридамол переважно розподіляється в печінці, а також в легенях, нирках, селезінці і серце.
Швидку фазу розподілу, що спостерігається при в/в введенні, неможливо визначити при пероральному прийомі.
Здається Vd в центральному компартменте (Vc) становить близько 5 л (аналогічний об'єму плазми). Здається Vd при рівноважному стані становить близько 100 л, відображаючи розподіл в різних компартментах.
Препарат не проникає через ГЕБ у значному обсязі.
Проникнення препарату через плацентарний бар'єр дуже низька.
В одному випадку в грудному молоці був виявлений препарат у кількості, що становить 1/17 частину від його концентрації в плазмі.
Зв'язування дипіридамолу з білками становить близько 97-99%, в основному він зв'язується з α1-кислим глікопротеїном і з альбуміном.
При багаторазовому прийомі дози помітної кумуляції лікарського засобу не спостерігається.
Метаболізм
Метаболізм дипіридамолу відбувається в печінці. Дипіридамол в основному метаболізується за рахунок кон'югації з глюкуроновою кислотою з утворенням, головним чином, моноглюкуронида і тільки невеликих кількостей диглюкуронида. У плазмі близько 80% від загальної кількості присутній у формі вихідної сполуки і 20% від загальної кількості у формі моноглюкуронида. Фармакодинамічна активність глюкуронідів дипіридамолу значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.
Виведення
T1/2 початкової фази при пероральному прийомі, як і при в/в введенні, становить близько 40 хв.
Виведення препарату в незміненому вигляді через нирки незначно (<0.5%). Виведення з сечею метаболіту глюкуроніду низька (5%), метаболіти в основному (близько 95%) виводяться через жовч, з калом, при цьому спостерігається кишково-печінкова рециркуляція. Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв, середній час перебування в організмі становить близько 11 год, визначається на підставі власного середнього часу перебування в організмі близько 6.4 ч і середнього часу всмоктування 4.6 ч.
Як і при в/в введенні, спостерігається тривалий T1/2 кінцевої фази становить близько 13 год. Ця фаза має відносно невелике значення, оскільки становить незначну частину AUC, що підтверджується тим фактом, що при прийомі капсул із модифікованим вивільненням 2 рази/добу рівноважний стан досягається протягом 2 днів.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Концентрації дипіридамолу у плазмі (що визначаються за AUC) у літніх пацієнтів (старше 65 років були приблизно на 50% вищою при лікуванні таблетками і приблизно на 30% вище при прийомі капсул із модифікованим вивільненням препарату Агренокс, ніж у більш молодих (віком до 55 років) суб'єктів. Це розходження в основному обумовлено зниженим кліренсом, оскільки виявилося, що всмоктування було однаковим.
У зв'язку з низьким виведенням через нирки (5%) можна припускати відсутність змін фармакокінетики у разі ниркової недостатності. У дослідженні ESPS2 у пацієнтів з КК від 15 мл/хв і до >100 мл/хв змін фармакокінетики дипіридамолу або його метаболіту - глюкуроніду дипіридамолу - не спостерігалося за умови коригування даних з урахуванням відмінностей у віці.
У пацієнтів з печінковою недостатністю змін концентрації дипіридамолу у плазмі не спостерігалося, але відзначалося збільшення концентрації глюкуронідів, що володіють низькою фармакодинамической активністю. Тому корекція дози дипіридамолу необхідна тільки у випадку клінічно підтвердженою декомпенсації функції печінки.
Ацетилсаліцилова кислота
Всмоктування
Ацетилсаліцилова кислота швидко і повністю всмоктується. Cmax в плазмі після прийому добової дози 50 мг ацетилсаліцилової кислоти у складі препарату (по 25 мг 2 рази/добу) спостерігається через 30 хв, і Cmax в плазмі при рівноважному стані становить 319 нг/мл (діапазон 175-463 нг/мл). Cmax саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60-90 хв.
30-40% дози ацетилсаліцилової кислоти піддається первинному метаболізму з розщепленням до саліцилової кислоти, що є основним шляхом метаболізму.
Фармакодинаміка ацетилсаліцилової кислоти (у складі препарату Агренокс) не залежить від прийому їжі.
Розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв'язується з білками плазми, а її уявний Vd невеликий (10 л). Метаболіт ацетилсаліцилової кислоти - саліцилова кислота - значною мірою зв'язується з білками плазми, але зв'язування залежить від концентрації (нелінійно). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти пов'язано з альбуміном. Саліцилова кислота добре розподіляється у всіх тканинах і рідинах організму, включаючи ЦНС, грудне молоко, тканини плоду.
Метаболізм
Ацетилсаліцилова кислота швидко метаболізується під дією неспецифічних естераз в печінці, і в меншій мірі в шлунку, до саліцилової кислоти з наступним утворенням гидроксигиппуровой кислоти в результаті реакції з гліцином.
Виведення
T1/2 ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хв; T1/2 основного метаболіту (саліцилової кислоти) становить 2-3 год, може збільшуватися до 5-18 год при високих дозах (>3 м) з-за насичення ферменту.
Близько 90% ацетилсаліцилової кислоти виводиться у формі метаболітів через нирки.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
При тяжких порушеннях функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 10 мл/хв) не слід призначати ацетилсаліцилову кислоту.
Повідомлялося про збільшення тривалості T1/2 в 2-3 рази у пацієнтів із захворюванням нирок.
При тяжкій недостатності функції печінки не слід призначати ацетилсаліцилову кислоту. ДОЗУВАННЯ Рекомендована доза - по 1 капсулі 2 рази/добу. Зазвичай приймають 1 капсулу вранці та 1 капсулу ввечері, незалежно від прийому їжі. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. ПЕРЕДОЗУВАННЯ Симптоми: через співвідношення доз дипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти у разі передозування препарату Агренокс, ймовірно, будуть переважати ознаки і симптоми передозування дипіридамолу.
Досвід щодо передозування дипіридамолу обмежена з-за невеликої кількості спостережень. Імовірно, повинні спостерігатися такі симптоми, як відчуття жару, припливи, підвищене потовиділення, збуджений стан, слабкість, запаморочення і симптоми стенокардії. Може відмічатися різке зниження рівня артеріального тиску і тахікардія.
Симптомами незначною гострого передозування ацетилсаліцилової кислоти є гіпервентиляція, дзвін у вухах, нудота, блювання, порушення зору і слуху, запаморочення та сплутаність свідомості.
Запаморочення і дзвін у вухах, насамперед у пацієнтів старечого віку, можуть бути симптомами передозування.
Лікування: проводять симптоматичну терапію, промивання шлунка. Введення похідних ксантину (наприклад, аминофиллина) може нейтралізувати гемодинамічні ефекти передозування дипіридамолу.
Т. к. дипіридамол широко розподіляється в тканинах і в основному елімінується печінкою, він не виводиться при гемодіалізі. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ При застосуванні дипіридамолу у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином повинні прийматися до уваги заходи для цих препаратів.
Ацетилсаліцилова кислота може посилювати дію антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), препаратів, що гальмують агрегацію тромбоцитів (клопідогрел, тиклопідин), вальпроєвої кислоти і збільшувати ризик побічних ефектів з боку ШКТ при одночасному застосуванні з НПЗЗ або з кортикостероїдами, а також при систематичному вживанні етанолу.
Поєднане застосування дипіридамолу і ацетилсаліцилової кислоти не збільшує частоту кровотеч.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну можуть збільшувати ризик кровотечі.
Дипіридамол збільшує концентрацію аденозину в плазмі і підсилює його серцево-судинні ефекти. Слід враховувати необхідність корекції дози аденозину.
При спільному застосуванні дипіридамолу і варфарину частота і тяжкість кровотеч були не більше, ніж при введенні тільки одного варфарину.
Дипіридамол може посилювати гіпотензивний ефект лікарських засобів, що знижують АТ, і надавати зворотний антихолинэстеразному ефект, зменшуючи дію інгібіторів холінестерази, і, як наслідок, викликати погіршення перебігу злоякісної міастенії.
Ефект гіпоглікемічних засобів і токсичність метотрексату можуть посилюватися при сумісному застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою.
Ацетилсаліцилова кислота може знижувати натрийуретический ефект спіронолактону та інгібувати ефект урикозуричних лікарських засобів (наприклад, пробенециду, сульфинпиразона).
Одночасний прийом ібупрофену (але не інших НПЗП або парацетамолу) у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, може обмежувати сприятливий ефект ацетилсаліцилової кислоти на серцево-судинну систему.
Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що збільшують ризик кровотечі (інгібітори агрегації тромбоцитів /клопідогрел, тиклопідин) або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Даних щодо безпеки застосування дипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах при вагітності в людини недостатньо. У доклінічних дослідженнях негативного впливу не виявлено.
Дипіридамол і саліцилати виводяться з грудним молоком.
Препарат можна приймати в I і II триместрах вагітності або у період годування груддю і тільки в тому випадку, якщо користь для матері перевищує потенційний ризик для плода (дитини). Препарат протипоказаний в III триместрі вагітності. ПОБІЧНІ ДІЇ Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості (висип, кропив'янка, важкий спазм бронхів і ангіоневротичний набряк) як щодо дипіридамолу, так і щодо ацетилсаліцилової кислоти.
У дуже рідкісних випадках після прийому ацетилсаліцилової кислоти може спостерігатися зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія). Також повідомлялося про окремі випадки тромбоцитопенії, спостерігалися при лікуванні дипіридамолом.
Геморагії на шкірі, такі як синці, синці, екхімози та гематоми, можуть виникати при застосуванні препарату.
Небажані ефекти дипіридамолу у терапевтичних дозах зазвичай бувають слабкими і минущими. При лікуванні дипіридамолом відзначалася блювота, діарея і такі симптоми, як запаморочення, нудота, головний біль, мігренеподібні головний біль (особливо на початку лікування) та міалгія. Ці симптоми зазвичай зникають при тривалому застосуванні препарату.
Як наслідок судинорозширювального ефекту дипіридамолу може виникати артеріальна гіпотензія, припливи і тахікардія. Відзначалося погіршення симптомів ІХС.
Ацетилсаліцилова кислота збільшує час кровотечі, також після прийому дипіридамолу у дуже рідких випадках спостерігалося посилення кровотечі під час і після операції.
При прийомі ацетилсаліцилової кислоти може виникати біль в епігастрії, нудота і блювання, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки та ерозивний гастрит, що може призвести до серйозного шлунково-кишковому кровотечі.
Внаслідок прихованої кровотечі, особливо при прийомі ацетилсаліцилової кислоти протягом тривалого періоду часу, може розвитися залізодефіцитна анемія. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності - 3 роки. Не використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. СВІДЧЕННЯ — вторинна профілактика ішемічного інсульту (за механізмом тромбозу) і транзиторних ішемічних атак. ПРОТИПОКАЗАННЯ — виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в фазі загострення або зі схильністю до кровотечі; — вагітність (III триместр); — вік до 18 років; — підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до саліцилатів.
Поряд з іншими властивостями дипіридамол володіє судинорозширювальним ефектом. Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам з тяжкою ІХС, (в т. ч. з нестабільною стенокардією і нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, а також при утрудненні викиду крові з лівого шлуночка або нестабільності гемодинаміки /наприклад, при декомпенсованій серцевій недостатності/).
Оскільки одним із складників препарату є ацетилсаліцилова кислота, препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з бронхіальною астмою, алергічним ринітом, поліпозом носа, хронічними або рецидивними виразками шлунка або дванадцятипалої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки або з недостатністю глюкоза-6-фосфатдегідрогенази, з підвищеною чутливістю до НПЗЗ. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Клінічний досвід дозволяє припустити, що пацієнти, які отримують дипіридамол всередину і яким також потрібно проведення фармакологічного стрес-тесту з в/в введенням дипіридамолу, повинні припинити прийом лікарських засобів, що містять дипіридамол, за 24 год до проведення тесту. В іншому випадку чутливість тесту може бути порушена.
У пацієнтів зі злоякісною міастенією після зміни дози дипіридамолу може знадобитися корекція основної терапії.
В невеликій кількості випадків було показано, що некон'югований дипіридамол в різного ступеня вбудовується в жовчні камені (до 70% від сухої ваги каменю). Всі пацієнти були старечого віку. У них відзначався висхідний холангіт, і вони отримували дипіридамол протягом багатьох років. Доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні жовчних каменів, не мається. Ймовірно, присутність дипіридамолу у жовчних каменях можна пояснити бактеріальної деглюкуронизацией кон'югованого дипіридамолу в жовчі.
Доза ацетилсаліцилової кислоти у препараті Агренокс (25 мг) не досліджувалася за показання профілактики інфаркту міокарда.
Містить 106 мг лактози та 22.5 мг сахарози в максимальній добовій дозі. Не слід застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози та/або галактози (наприклад, галактоземією). ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції нирок. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом.
