ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ Антипсихотичний засіб (нейролептик). Передбачається, що терапевтична дія арипипразола при шизофренії обумовлено поєднанням часткової агонистической активності щодо допамінових D2 - і серотонінових 5НТ1а - рецепторів і антагоністичною активністю відносно 5HT2 серотонінових - рецепторів. Арипипразол володіє високою аффинностью in vitro до допаминовым D2 і D3-рецепторів, 5HT1a серотонінових - і 5HT2a - рецепторів та помірну аффинностью до допаминовым D4-, серотонінових 5HT2c і 5HT7-, α1-адренорецепторами і гістамінових H1-рецепторів. Арипипразол характеризується також помірною аффинностью до ділянок зворотного захоплення серотоніну та відсутністю афінності до мускаринових рецепторів. В експериментальних дослідженнях на тваринах арипипразол виявляв антагонізм щодо допаминергической гіперактивності і агонизм щодо допаминергической гипоактивности. Деякі клінічні ефекти арипипразола можна пояснити взаємодією з допаминовыми і серотониновыми рецепторами. ФАРМАКОКІНЕТИКА Всмоктування
Після прийому всередину арипипразол швидко всмоктується з ШКТ. Cmax в плазмі досягається через 3-5 ч. Абсолютна біодоступність - 87%. Прийом їжі не впливає на біодоступність арипипразола.
Розподіл і метаболізм
Css досягається через 14 днів. Кумуляція препарату при багаторазовому прийомі передбачувана. Показники фармакокінетики арипипразола в рівноважному стані пропорційні дозі. Не відзначено добових коливань розподілу арипипразола і його метаболіту дегидроарипипразола. Арипипразол інтенсивно розподіляється в тканинах, Vd складає 4.9 л/кг. При терапевтичній концентрації понад 99% арипипразола зв'язується з білками сироватки, головним чином з альбуміном. Встановлено, що дегидроарипипразол, головний метаболіт у плазмі людини, що володіє такою ж аффинностью до допаминовым D2-рецепторів, як і арипипразол. Арипипразол піддається пресистемному метаболізму лише в мінімальній мірі. Метаболізується в печінці трьома способами: дегидрированием, гидроксилированием і N-дезалкилированием. In vitro дегідрування і гідроксилювання арипипразола відбувається під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6, N-дезалкилирование - CYP3A4. Активність Абилифая головним чином обумовлена наявністю незміненого арипипразола. У рівноважному стані AUC дегидроарипипразола в плазмі становить близько 39% від AUC арипипразола.
Виведення
Середній T1/2 арипипразола - близько 75 ч. Після одноразового прийому міченого 14C арипипразола приблизно 27% і 60% радіоактивності визначається в сечі і калі відповідно. Менше 1% незмінного арипипразола визначається в сечі і приблизно 18% прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться з калом. Загальний кліренс арипипразола складає 0.7 мл/хв/кг, головним чином за рахунок виведення печінкою. Арипипразол не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину, тобто не витісняє варфарин зі зв'язку з білками крові. ДОЗУВАННЯ При шизофренії рекомендується призначати Абилифай у початковій дозі 10-15 мг 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі. Підтримуюча доза становить 15 мг/добу. У клінічних дослідженнях показана ефективність препарату в дозах від 10 до 30 мг/добу. При маніакальних епізодів при біполярному розладі в якості монотерапії рекомендована початкова доза становить 15 мг 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі. Зміна дози, при необхідності, слід проводити з інтервалом не менше 24 год. В клінічних дослідженнях продемонстрована ефективність препарату в дозах 15-30 мг/добу при прийомі протягом 3-12 тижнів. Безпека препарату у дозах понад 30 мг/добу у клінічних дослідженнях не оцінювалася. При спостереженні за пацієнтами з біполярним розладом I типу і маніакальними або змішаними епізодами, у яких відзначалася стабілізація симптомів на тлі прийому препарату Абилифай протягом 6 тижнів у дозі 15 мг/добу або 30 мг/добу при початковій дозі 30 мг/добу, потім - 6 місяців і далі - протягом 17 місяців, встановлений сприятливий ефект такої підтримуючої терапії. Слід періодично обстежувати пацієнтів для визначення необхідності продовження підтримуючої терапії. Як доповнення до терапії препаратами літію або вальпроєвої кислоти рекомендована початкова доза препарату Абилифай - 15 мг 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі. В залежності від клінічних показань доза може бути збільшена до 30 мг/добу. При великому депресивному розладі в якості додаткової терапії до лікування антидепресантами Абилифай рекомендується призначати в початковій дозі 5 мг/добу. При необхідності і добрій переносимості терапії добову дозу препарату Абилифай можна щотижня збільшувати на 5 мг до максимальної - не більше 15 мг/добу. Пацієнтам з нирковою недостатністю, печінковою недостатністю, пацієнтам віком старше 65 років не потрібна корекція дози препарату. Режим дозування препарату для пацієнтів обох статей однаковий. Режим дозування препарату для курців і некурящих пацієнтів однаковий. Режим дозування при супутній терапії При одночасному призначенні препарату Абилифай та потужних інгібіторів ізоферментів CYP2D6 або CYP3A4 дозу препарату Абилифай слід зменшити в 2 рази. При скасуванні інгібіторів ізоферментів CYP2D6 або CYP3A4 дозу препарату Абилифай слід збільшити. Абилифай слід застосовувати без зміни дози, якщо він призначений в якості додаткової терапії при великому депресивному розладі. При одночасному застосуванні препарату Абилифай та індукторів ізоферменту CYP3A4 дозу препарату Абилифай слід збільшити в 2 рази. Додаткове збільшення дози препарату Абилифай слід проводити з урахуванням клінічних показань. При скасуванні індукторів ізоферменту CYP3A4 дозу препарату Абилифай слід зменшити. При призначенні декількох препаратів, що інгібують ізоферменти CYP3A4 та CYP2D6, слід розглянути можливість зменшення добової дози препарату Абилифай. ПЕРЕДОЗУВАННЯ У клінічних дослідженнях описані випадкова чи навмисна передозування арипипразола з одноразовим прийомом до 1260 мг, не супроводжувалися летальним результатом. Симптоми: летаргія, підвищення артеріального тиску, сонливість, тахікардія, втрата свідомості. У госпіталізованих пацієнтів не виявлено клінічно значущих змін основних фізіологічних показників, лабораторних параметрів і ЕКГ. Описані випадки передозування арипипразола у дітей (прийом до 195 мг). Потенційно небезпечними симптомами передозування є екстрапірамідні розлади і минуща втрата свідомості. Лікування: контроль життєво важливих функцій, ЕКГ, підтримуюча терапія, забезпечення прохідності дихальних шляхів, оксигенація, ефективна вентиляція легень, активоване вугілля, симптоматичне лікування, ретельне медичне спостереження до зникнення всіх симптомів. Даних про застосування гемодіалізу при передозуванні арипипразола немає; сприятливий ефект цього методу малоймовірний, оскільки арипипразол не виводиться нирками у незміненому вигляді і у значній мірі зв'язується з білками плазми. ЛІКАРСЬКА ВЗАЄМОДІЯ Не виявлено істотного впливу блокатора гістамінових H2-рецепторів фамотидину, що викликає потужний пригнічення секреції соляної кислоти в шлунку, на фармакокінетику арипипразола. Відомі різні шляхи метаболізму арипипразола, в т. ч. за участю ферментів CYP2D6 і CYP3A4. У дослідженнях у здорових добровольців потужні інгібітори CYP2D6 (хінідин) і CYP3A4 (кетоконазол) зменшували кліренс арипипразола при прийомі всередину на 52% і 38% відповідно (при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 і CYP2D6 слід зменшувати дозу арипипразола). Прийом арипипразола в дозі 30 мг одночасно з карбамазепіном, потужним індуктором CYP3A4, супроводжувався зменшенням Cmax і AUC арипипразола на 68% і 73% відповідно, і зменшенням Cmax і AUC активного метаболіту дегидроарипипразола на 69% і 71% відповідно. Можна очікувати аналогічну дію і інших потужних індукторів CYP3A4 і CYP2D6. В метаболізмі арипипразола in vitro не беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2E1, у зв'язку з чим малоймовірно його взаємодія з препаратами та іншими факторами (наприклад, паління), які можуть інгібувати або активувати ці ферменти. Одночасний прийом літію або вальпроату з арипипразолом у дозі 30 мг 1 раз/добу не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику арипипразола. У клінічних дослідженнях арипипразол в дозах 10-30 мг/добу не чинить значного впливу на метаболізм субстратів CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) і CYP3A4 (декстрометорфан). Крім того, арипипразол і його основний метаболіт дегидроарипипразол не змінював метаболізм за участю ферменту CYP1A2 in vitro. Малоймовірно клінічно значущий вплив арипипразола на лікарські препарати, які метаболізуються за участю цих ізоферментів. При одночасному застосуванні арипипразола (10-30 мг/добу) і ламотриджину (100-400 мг/добу) у пацієнтів з біполярним розладом не було змін фармакокінетики ламотриджину, тому корекції його дози не потрібне. Арипипразол не впливав на фармакокінетику эсциталопрама, і венлафаксину у здорових добровольців, тому корекції доз цих препаратів не потрібне при одночасному призначенні з арипипразолом. При застосуванні у пацієнтів з великим депресивним розладом арипипразола одночасно з флуоксетином (20-40 мг/добу), пароксетином (37.5 -50 мг/добу) і сертраліном (2-20 мг/добу) значних змін концентрацій антидепресантів у плазмі не виявлено. ВАГІТНІСТЬ ТА ЛАКТАЦІЯ Адекватних і суворо контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування при вагітності не проводилося. Абилифай можна застосовувати при вагітності у випадках, коли потенційна користь терапії для матері перевищує можливий ризик для плода. Невідомо, чи виділяється арипиразол з грудним молоком у людини. Не рекомендується застосування препарату в період лактації (грудного вигодовування). В експериментальних дослідженнях показано, що арипипразол виділяється з молоком у лактуючих щурів. ПОБІЧНІ ДІЇ Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥10%), часто (≥1% і <10%), іноді (≥0.1% і <1%), рідко (≥ 0.01% і < 0.1%), дуже рідко (≤ 0.01%). З боку серцево-судинної системи: часто - ортостатична гіпотензія, тахікардія; іноді - брадикардія, серцебиття, інфаркт міокарда, подовження QT-інтервалу, зупинка серця, крововиливи, фібриляція передсердь, серцева недостатність, AV-блокада, ішемія міокарда, тромбоз глибоких вен, флебіт, екстрасистолія; рідко - вазовагальний синдром, тріпотіння передсердь, тромбофлебіт, внутрішньочерепна кровотеча, ішемія головного мозку; дуже рідко - непритомність, підвищення АТ. З боку травної системи: дуже часто - нудота, втрата апетиту; часто - посилення апетиту (при лікуванні депресії в комбінації з антидепресантами), диспепсія, блювання, запор, гіперсекреція слини, сухість у роті, тяжкість в животі, діарея; іноді - гастроентерит, утруднене ковтання, метеоризм, гастрит, зубний карієс, гінгівіт, геморой, шлунково-стравохідний рефлюкс, шлунково-кишкові крововиливи, періодонтальний абсцес, набряк язика, нетримання калу, коліт, ректальні крововиливи, стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота, холецистит, фекалома, кандидоз слизової оболонки рота, відрижка, виразка шлунка; рідко - езофагіт, кровотеча ясен, запалення язика, кривава блювота, кишкові кровотечі, виразка дванадцятипалої кишки, хейліт, збільшення печінки, прорив кишечника; дуже рідко - підвищення активності АЛТ, АСТ і ЛФ, гепатит, жовтяниця, панкреатит, дисфагія. З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, ригідність м'язів; іноді - міастенія, артрит, артроз, м'язова слабкість, м'язові спазми, бурсит; дуже рідко - збільшення активності КФК, рабдоміоліз, тендиніт, тенобурсит, міалгія. З боку ЦНС і периферичної нервової системи: дуже часто - безсоння, головний біль, акатизія (у пацієнтів з біполярним розладом при лікуванні депресії в комбінації з антидепресантами); часто - сонливість, запаморочення, тремор, екстрапірамідний синдром, психомоторне порушення, депресія, нервозність, ворожість, суїцидальні думки, маніакальні думки, сплутаність свідомості, опір виконанню пасивних рухів (синдром зубчастого колеса), млявість, зниження концентрації уваги, седативну дію; іноді - дистонія, м'язові посмикування, парестезія, тремор кінцівок, імпотенція, брадикінезія, знижене/підвищене лібідо, панічні реакції, апатія, ослаблення пам'яті, ступор, амнезія, інсульт, гіперактивність, деперсоналізація, дискінезія, синдром "неспокійних ніг", міоклонус, пригнічений настрій, підвищені рефлекси, уповільнення розумової функції, підвищена чутливість до подразників, порушення глазодвигательной реакції; рідко - марення, ейфорія, буккоглоссальный синдром, акінезія, пригнічення свідомості аж до втрати свідомості, знижені рефлекси, нав'язливі думки, ЗНС; дуже рідко - розлад мови, судоми. З боку дихальної системи: часто - задишка, пневмонія; іноді носова кровотеча, гикавка, ларингіт; рідко - кровохаркання, посилене виділення мокротиння, сухість слизової оболонки носа, набряк легень, легенева емболія, гіпоксія, дихальна недостатність, апное. З боку органів чуття: часто - нечіткість зору, світлобоязнь, біль у вухах; іноді - сухість очей, біль в очах, дзвін у вухах, запалення середнього вуха, катаракта, втрата смаку, блефарит; рідко - посилена сльозотеча, часте миготіння, зовнішній отит, амбліопія, глухота, диплопія, внутрішньоочні крововиливи. З боку сечовидільної системи: іноді - цистит, прискорене сечовипускання, лейкорея, гематурія, дизурія, ниркова недостатність, альбумінурія, камені в нирках, ніктурія, поліурія, позиви до сечовипускання; рідко - печіння в області сечівника; дуже рідко - нетримання сечі, затримка сечі. З боку статевої системи: іноді - аменорея, передчасна еякуляція, вагінальна кровотеча, вагінальний кандидоз, маткова кровотеча, менорагія; рідко - біль у молочній залозі, цервіцит, галакторея, аноргазмія, печіння в області зовнішніх статевих органів, гінекомастія (збільшення молочних залоз у чоловіків), хвороблива ерекція; дуже рідко - пріапізм. З боку обміну речовин: часто - зменшення маси тіла; іноді - зневоднення, набряк, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпоглікемія, спрага, підвищення вмісту сечовини в крові, залізодефіцитна анемія, підвищення рівня ЛАКТАТДЕГІДРОГЕНАЗИ, ожиріння; рідко - гіперкаліємія, подагра, гіпернатріємія, глюкозурія, ціаноз, закислення сечі; дуже рідко - гіпонатріємія, гіперглікемія, діабетичний кетоацидоз, діабетична гіперосмолярна кома. Дерматологічні реакції: часто - сухість шкіри, свербіж, шкірні виразки; іноді - акне, везикулобулезная (пухирчаста) висип, екзема, алопеція, псоріаз, себорея; рідко - макуло-папульозний висип, ексфоліативний дерматит, гіпергідроз. Алергічні реакції: дуже рідко - анафілаксія, ангіоневротичний набряк, свербіж, кропив'янка, ларингоспазм. З боку організму в цілому: часто - астенія, втома, грипоподібний синдром, відчуття тремтіння в тілі; іноді - периферичні набряки, набряк обличчя, нездужання, світлочутливість, щелепні болі, озноб, скутість щелеп, напруга в грудях; рідко - біль у горлі, скутість у спині, тяжкість у голові, кандидоз, скутість в області горла, синдром Мендельсона, тепловий удар; дуже рідко - порушення температурної регуляції, пірексія, біль у грудній клітці, у шиї. УМОВИ І ТЕРМІНИ ЗБЕРІГАННЯ Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі від 15° до 30°С. Термін придатності - 3 роки. СВІДЧЕННЯ — шизофренія: гострі напади і підтримуюча терапія; — біполярний розлад I типу: маніакальні епізоди і підтримуюча терапія з метою запобігання рецидивам у пацієнтів з біполярним розладом I типу, які недавно перенесли маніакальний або змішаний епізод; — як доповнення до терапії препаратами літію або вальпроєвої кислоти для лікування маніакальних або змішаних епізодів при наявності психотичних симптомів або без них; — як доповнення до антидепресивної терапії при великому депресивному розладі. ПРОТИПОКАЗАННЯ — вік до 18 років; — підвищена чутливість до арипипразолу та інших компонентів препарату. З обережністю застосовувати у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (з ІХС або перенесеним інфарктом міокарда, серцевою недостатністю і порушеннями провідності), цереброваскулярними захворюваннями і станами, що призводять до артеріальної гіпотензії (зневоднення, гіповолемія і прийом гіпотензивних препаратів) у зв'язку з можливістю розвитку ортостатичної гіпотензії; у пацієнтів із судомними нападами або страждають захворюваннями, при яких можливі судоми; у пацієнтів з підвищеним ризиком гіпертермії (наприклад, при інтенсивних фізичних навантаженнях, перегріванні, прийомі антихолінергічних препаратів, при зневодненні через здатність нейролептиків порушувати терморегуляцію); у пацієнтів з підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії із-за ризику порушень моторної функції стравоходу і аспірації; у пацієнтів, які страждають ожирінням, і з вказівкою на діабет у сімейному анамнезі. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ Схильність до суїцидальних думок та спроб характерна для пацієнтів з психозом, біполярним розладом і великим депресивним розладом, тому лікарська терапія повинна поєднуватися з ретельним медичним наглядом. Абилифай слід призначати в мінімальній ефективній дозі; це зменшить ризик передозування. Ризик розвитку пізньої дискінезії зростає в міру збільшення тривалості терапії нейролептиками, тому при появі на фоні прийому препарату Абилифай симптомів пізньої дискінезії слід зменшити дозу або відмінити препарат. Після відміни терапії ці симптоми можуть тимчасово посилитись або навіть вперше з'явитися. При лікуванні нейролептиками, в т. ч. арипипразолом можливий розвиток ЗНС, який проявляється гиперпирексией, м'язовою ригідністю, порушеннями психіки і нестабільністю вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс і АТ, тахікардія, пітливість, аритмія). Крім того, іноді виникають збільшення активності КФК, міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. У разі виникнення симптомів ЗНС або незрозумілою лихоманки всі нейролептики, у т. ч. Абилифай, слід скасувати. Як і інші нейролептики, Абилифай слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з судомами в анамнезі та ризиком їх розвитку. У пацієнтів з психозами, зумовленими старечим слабоумством при лікуванні атиповими нейролептиками ризик летального результату зростає. При психозах у пацієнтів старше 65 років з хворобою Альцгеймера відзначалися порушення з боку серцево-судинної системи, як інфаркт, минуще ішемічне порушення мозкового кровообігу, в т. ч. з летальним результатом. Не рекомендується застосування препарату Абилифай при психозах, обумовлених старечим недоумством і у літніх пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Гіперглікемія, в деяких випадках виражена і супроводжується кетоацидозом, яка може призвести до гиперосмолярной коми з летальним результатом, була відзначена у пацієнтів, що приймали атипові нейролептики. Хоча зв'язок між прийомом атипових нейролептиків та порушеннями гіперглікемічної типу залишається неясною, хворі, у яких діагностовано цукровий діабет, повинні регулярно проводити визначення рівня глюкози в крові при прийомі атипових нейролептиків. Пацієнти, у яких присутні фактори ризику виникнення цукрового діабету (ожиріння, діабет у сімейному анамнезі), при прийомі атипових нейролептиків повинні проводити визначення рівня глюкози в крові на початку курсу і періодично в процесі прийому препарату. У пацієнтів, які приймали атипові нейролептики, необхідний постійний моніторинг симптомів гіперглікемії (посилена спрага, часте сечовипускання, полифагия, слабкість). Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з цукровим діабетом і факторами ризику його розвитку. У зв'язку з ризиком розвитку ортостатичної гіпотензії Абилифай слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (інфаркт міокарда, ІХС, серцева недостатність, порушення серцевої провідності в анамнезі), порушеннями мозкового кровообігу або станами, що призводять до артеріальної гіпотензії (зневоднення, гіповолемія, терапія антигіпертензивними засобами). При застосуванні нейролептиків відзначалися випадки порушень перистальтики стравоходу і, як наслідок, аспіраційна пневмонія. З обережністю слід призначати препарат пацієнтам з факторами ризику розвитку аспіраційної пневмонії.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Як і при застосуванні інших нейролептиків, при призначенні Абилифая пацієнт повинен бути попереджений про небезпеку роботи з рухомими механізмами і керуванні автомобілем. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ НИРОК Пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози препарату. ПРИ ПОРУШЕННЯХ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ Пацієнтам з печінковою недостатністю не потрібна корекція дози препарату. ЗАСТОСУВАННЯ У ЛІТНЬОМУ ВІЦІ Пацієнтам віком старше 65 років не потрібна корекція дози препарату. ЗАСТОСУВАННЯ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ Протипоказання: вік до 18 років. УМОВИ ВІДПУСТКИ З АПТЕК Препарат відпускається за рецептом. СКЛАД Випускається у вигляді таблеток прямокутної форми. Дозування по 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг. Кожна таблетка має специфічну маркування.
