Ингибитор синтеза пиримидинов. Молекулярная масса — 270,2.
ФармакологияФармакологическое действие - противоревматическое, иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное.Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.
Фармакокинетика
После приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo.
Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.
После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное (Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней. Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми. Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54). Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.
Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.
М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином (>99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях. Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях. Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени. Специфические ферменты метаболизма лефлуномида не выделены, однако показано участие цитоплазматической и микросомальной фракций клеток печени в метаболизме соединения.
Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями. Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.
В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня. Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы. Исследования, проводимые при применении гемодиализа и амбулаторного перитонеального диализа, показывают, что М1 не диализируется из плазмы и перитонеальной жидкости.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Достоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.
Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.
У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1. Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.
Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность
В двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.
Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo. Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro. ТФМА не показал кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo или цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайского хомячка in vivo.
Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).
Клинические испытания
Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов). «ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ- Modified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка. «ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.
В начале клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней.
В клинических испытаниях US301 в США были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА продолжительностью не менее 6 мес. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7,5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Время лечения составляло 52 нед.
В исследованиях MN301 в Европе были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 24 нед. Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.
В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед.
Результаты клинических испытаний
По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303. По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.
По основной модификации ACR20 статистически значимый эффект лечения лефлуномидом у группы US301 в сравнении с плацебо определялся уже через 1 мес после начала терапии (38 и 20% соответственно), достигал максимума и стабилизировался на 3–6 мес (50–55 и 26–30% соответственно) и практически не изменялся в течение последующих 6 мес.
В таблице 1 представлены в сравнении количества (в % от общего числа) ACR20, ACR50 и ACR70 отвечающих пациентов с РА, у которых наблюдалось, соответственно, 20, 50 или 70% интегральное улучшение по исследуемым параметрам (табл. 2).
Таблица 1
Сравнительные результаты клинических исследований лефлуномида
Исследуемая группаКритерий ответаACR 20%ACR 50%ACR 70%Плацебо-контролируемые исследованияUS301 (12 мес) лефлуномид (n=178)52,2134,3120,21плацебо (n=118)26,37,64,2метотрексат (n=180)45,622,89,4MN301 (6 мес) лефлуномид (n=130)54,6233,1210,02плацебо (n=91)28,614,32,2сульфасалазин (n=132)56,830,37,6Плацебо-неконтролируемые исследованияMN302 (12 мес) лефлуномид (n=495)51,131,19,9метотрексат (n=489)65,243,816,41 - p<0,001 (лефлуномид к плацебо)
2 - p<0,02 (лефлуномид к плацебо)
Таблица 2
Средние изменения отдельных параметров исследований, включенных в Критерий ответа ACR
ПараметрыПлацебо-контролируемые исследованияПлацебо-неконтролируемые исследованияUS301MN301MN302ЛефлуномидМетотрексатПлацебоЛефлуномидМетотрексатПлацебоЛефлуномидМетотрексатЧисло болезненных суставов1-7,7-6,6-3,0-9,7-8,1-4,3-8,3-9,7Число воспаленных суставов1-5,7-5,4-2,9-7,2-6,2-3,4-6,8-9,0Оценка пациентом-2,1-1,50,1-2,8-2,6-0,9-2,3-3,0Оценка врачом-2,8-2,4-1,0-2,7-2,5-0,8-2,3-3,1Инвалидизация-0,29-0,150,07-0,50-0,29-0,04-0,37-0,44Интенсивность боли2-2,2-1,7-0,5-2,7-2,0-0,9-2,1-2,9СОЭ-6,26-6,482,56-7,48-16,563,44-10,12-22,18С-реактивный белок-0,62-0,500,47-2,26-1,190,16-1,86-2,451 - подсчет состояния 28 суставов
2 - визуальный аналог болевой шкалы (0 - нет боли, 10 - максимум)
По данным рентгенологических исследований структурных поражений суставов, оцениваемых по шкале Шарпа, лечение лефлуномидом по сравнению с плацебо статистически достоверно замедляет скорость прогрессирования РА. У пациентов группы US301 этот параметр составил 0,5 единицы в год при скорости 2,2 единицы в случае плацебо, а в исследованиях MN301/303 наблюдалась стабилизация процесса, тогда как при приеме плацебо скорость рентгенологического прогрессирования была 5,5 единиц в год. Достоверных различий при лечении лефлуномидом и метотрексатом или лефлуномидом и сульфасалазином не наблюдалось.
Применение вещества ЛефлуномидХарактеристики
| Производитель | Канонфарма продaкшн ЗАО |
| Страна производитель | Россия |
